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Efeitos da exposição à amônia em células astrogliais e neuronais : mecanismos protetores do resveratrol e do ácido lipoico

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Efeitos da exposição à amônia em células astrogliais e neuronais : mecanismos protetores do resveratrol e do ácido lipoico

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Título Efeitos da exposição à amônia em células astrogliais e neuronais : mecanismos protetores do resveratrol e do ácido lipoico
Autor Bobermin, Larissa Daniele
Orientador Goncalves, Carlos Alberto Saraiva
Co-orientador Santos, André Quincozes dos
Data 2014
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Assunto Ácido glutâmico
Ácido lipóico
Amônia
Astrócitos
Neurônios
Proteínas S100
Resveratrol
Sistema nervoso central
Resumo Os astrócitos são células conhecidas por sua capacidade dinâmica e versatilidade, participando não somente da manutenção da homeostase cerebral em condições fisiológicas, mas também respondendo em condições patológicas, como por exemplo, na encefalopatia hepática (EH). Esta patologia neurológica está associada principalmente à hiperamonemia, decorrente de uma falência hepática aguda ou crônica. A toxicidade da amônia no sistema nervoso central (SNC) é mediada por uma série de alterações celulares e metabólicas, principalmente nas células astrogliais. Nesse sentido, a busca por moléculas com potencial terapêutico no SNC é extremamente relevante. Trabalhos do nosso grupo mostraram que o resveratrol e o ácido lipoico, duas moléculas conhecidas pelos seus efeitos antioxidantes, modulam importantes funções gliais, relacionadas principalmente ao metabolismo glutamatérgico, à defesa antioxidante e à resposta inflamatória. Neste sentido, esta tese teve como objetivo avaliar os efeitos do resveratrol e do ácido lipoico em células astrogliais e neuronais expostas à amônia, assim como seus possíveis mecanismos protetores. Primeiramente, nós observamos que o resveratrol e o ácido lipoico foram capazes de prevenir as alterações induzidas pela amônia em células astrogliais C6, sobre parâmetros do metabolismo glutamatérgico, dentre os quais podemos destacar a captação de glutamato, a atividade da enzima glutamina sintetase (GS) e o conteúdo de glutationa (GSH). Além disso, o ácido lipoico também exerceu um efeito antiinflamatório nestas células, prevenindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL- 1β, IL-6, IL-18) e da proteína S100B, através da diminuição da ativação do fator de transcrição NFκB. Nós também verificamos que a maioria dos efeitos protetores do resveratrol e do ácido lipoico foram dependentes da heme oxigenase 1 (HO1), uma enzima associada com a defesa celular em situações de estresse. Por fim, foram avaliados os efeitos do resveratrol e do ácido lipoico sobre células neuronais expostas à amônia. Novamente, ambos apresentaram um efeito benéfico, prevenindo tanto o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) quanto a diminuição do conteúdo de GSH induzidos pela amônia. Nas células neuronais, a proteína HO1 também participou dos efeitos protetores do resveratrol e do ácido lipoico. Em conjunto, esses resultados nos mostram que o resveratrol e o ácido lipoico são capazes de modular positivamente o funcionamento tanto de células astrogliais quanto de células neuronais em situações de hiperamonemia, compartilhando também alguns mecanismos de ação, como a indução da HO1. Este estudo in vitro sugere que o resveratrol e o ácido lipoico são potenciais agentes terapêuticos para doenças do SNC, as quais envolvam produção de espécies reativas e resposta inflamatória, como a EH.
Abstract Astrocytes are dynamic and versatile cells which participate in the maintenance of brain homeostasis in physiological conditions and also in response to pathological conditions, such as hepatic encephalopathy. This neurological disease is mainly associated with hyperamonnemia, resulting from acute or chronic liver failure. Ammonia toxicity in the central nervous system (CNS) is mediated by several cellular and metabolic alterations, primarily in astroglial cells. In this sense, the search for molecules with therapeutical potential for CNS becomes highly relevant. Our group has shown that resveratrol and lipoic acid, two molecules known for their antioxidant activities, are able to modulate important glial functions mainly related to glutamate metabolism, antioxidant defense and inflammatory response. In this sense, this study aimed to evaluate the effects of resveratrol and lipoic acid in astroglial and neuronal cells exposed to ammonia, as well as their possible protective mechanisms. Firstly, we observed that resveratrol and lipoic acid were able to prevent ammonia-induced alterations in C6 astroglial cells functioning, such as glutamate uptake, glutamine synthetase (GS) activity and intracellular GSH content. Moreover, lipoic acid also exerted an anti-inflammatory effect in C6 astroglial cells, preventing the ammonia-stimulated release of pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-1β, IL-6, IL-18) and S100B protein, by decreasing the activation of the transcription factor NFκB. We also verified that the most protective effects of resveratrol and lipoic acid involved the heme oxygenase 1 (HO1), an enzyme associated with protection against stressful conditions. Finally, we evaluated the effects of resveratrol and lipoic acid on neuronal cells exposed to ammonia. Again, both showed beneficial roles, preventing the increase of reactive oxygen species (ROS) and decrease of GSH content induced by ammonia. In neuronal cells, HO1 also mediated the protective effects of resveratrol and lipoic acid. Taken together, these results show that resveratrol and lipoic acid are able to positively modulate the functioning of both astroglial and neuronal cells in hyperamonemmia conditions, sharing some mechanisms of action, such as HO1. This study in vitro suggests that resveratrol and lipoic acid may represent potential therapeutic agents for CNS, during oxidative and inflammatory damages, as the induced by ammonia.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/109469
Arquivos Descrição Formato
000951227.pdf (3.062Mb) Texto parcial Adobe PDF Visualizar/abrir

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