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Análise da expressão gênica de TP53, MDM2 e CDKN1A em câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna

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Análise da expressão gênica de TP53, MDM2 e CDKN1A em câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna

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Título Análise da expressão gênica de TP53, MDM2 e CDKN1A em câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna
Autor Ledur, Caetana Machado
Orientador Brum, Ilma Simoni
Co-orientador Hillebrand, Ana Caroline
Data 2014
Nível Graduação
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Curso de Biomedicina.
Assunto Expressão gênica
Genes neoplásicos
Hiperplasia prostática
Neoplasias da próstata
Receptores androgênicos
Resumo O câncer de próstata é o câncer mais comum no sexo masculino e consiste em uma doença com comportamento dependente de androgênios para a proliferação e manutenção tumoral. Deste modo, um dos tratamentos mais comuns para a doença consiste na terapia de ablação androgênica, química (fármacos antiandrogênicos) ou cirúrgica (orquidectomia). No entanto, grande parte dos pacientes, eventualmente, progride a uma condição refratária à depleção de androgênios. A sinalização androgênica na próstata se dá através do receptor de androgênios, que atua como fator de transcrição, sendo capaz de mediar a ativação ou repressão da transcrição de inúmeros genes. Dessa forma, este receptor apresenta um importante papel na proliferação e diferenciação de células prostáticas. Recentemente foram descritas variantes deste receptor geradas a partir de splicing alternativo. Estas variantes possuem deleção da região responsável pela ligação a hormônios androgênicos e, curiosamente, são constitutivamente ativadas, independentemente da presença destes hormônios. Assim, é de se esperar que as variantes estejam expressas em cânceres mais avançados, onde há depleção androgênica. Contudo, estas variantes já foram descritas na hiperplasia prostática benigna, uma doença proliferativa e não maligna. No câncer de próstata, como em outros tumores, as alterações em genes relacionados ao ciclo celular são críticas para a progressão tumoral. Genes como TP53 (tumor protein p53), MDM2 (MDM2 oncogene, Mouse Double Minute 2) e CDKN1A (cyclin-dependent kinase inhibitor 1A) podem apresentar alterações que contribuam para a proliferação tumoral e para um pior prognóstico. O gene TP53 é um gene supressor tumoral envolvido na resposta celular a danos ao DNA. Frequentemente é inativado em cânceres humanos, sendo que a perda de função está associada ao aumento da tumorigenicidade e ao tamanho do tumor. A inativação deste gene pode se dar através da proteína Mdm2, que é codificada pelo gene MDM2. Em condições normais, a proteína p53 encontra-se complexada com Mdm2, e, portanto, inativa. No entanto, em resposta a danos ao DNA, o complexo se desfaz devido à fosforilação de p53, o que a torna ativa. Assim, pode ser desencadeada a ativação da transcrição de genes alvos como o gene CDKN1A. Este gene codifica a proteína p21 Cip1/Waf1, proteína inibidora de cinase dependente ciclina (CDKI), que promove a interrupção da síntese de DNA e do ciclo celular através da inibição das cinases dependentes de ciclinas (CDK). A proteína p21 apresenta funções que inibem a proliferação celular, e também funções que contribuem para a progressão tumoral. Assim, a elevada expressão de CDKN1A no câncer de próstata pode estar associada a metástases e à instabilidade genética. Nesse estudo buscamos analisar a expressão gênica dos genes TP53, MDM2 e CDKN1A e verificar a possível correlação com a expressão das isoformas do receptor de androgênios. A análise da expressão gênica foi realizada através da técnica RT-qPCR no grupo câncer de próstata (N=26) e no grupo HPB (N=27). A expressão gênica de todos os genes estudados foi significativamente maior no grupo câncer de próstata quando comparado ao grupo HPB (P<0,05). Nas amostras de câncer de próstata, foi encontrada uma correlação positiva entre os níveis de RNAm do TP53 e do AR3/4/5. Também foi encontrada uma correlação positiva dos níveis de RNAm de MDM2 com o receptor de androgênios full-lenght e com a expressão das isoformas AR3/5/6. Desta forma, estes resultados ressaltam a participação dos genes estudados (TP53, MDM2 e CDKN1A) na proliferação celular no câncer de próstata. Além disso, as correlações encontradas com as isoformas do receptor de androgênios nos permitem dissertar acerca de uma possível interação entre os genes estudados e as isoformas, a fim de permitir a manutenção do processo tumoral no CaP.
Tipo Trabalho de conclusão de graduação
URI http://hdl.handle.net/10183/109732
Arquivos Descrição Formato
000950276.pdf (1.116Mb) Texto completo Adobe PDF Visualizar/abrir

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