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Desenvolvimento de uma nova reação multicomponente para síntese de gama-nitroésteres e gama-nitroamidas : novas rotas e novos derivados de do ácido gama-amibutírico (GABA) de interesse biológico

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Desenvolvimento de uma nova reação multicomponente para síntese de gama-nitroésteres e gama-nitroamidas : novas rotas e novos derivados de do ácido gama-amibutírico (GABA) de interesse biológico

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Título Desenvolvimento de uma nova reação multicomponente para síntese de gama-nitroésteres e gama-nitroamidas : novas rotas e novos derivados de do ácido gama-amibutírico (GABA) de interesse biológico
Autor D'Oca, Caroline da Ros Montes
Orientador Russowsky, Dennis
Data 2015
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Química. Programa de Pós-Graduação em Química.
Assunto Gama-nitroamidas
Gama-nitroésteres
Sintese organica
Resumo As reações multicomponentes são reconhecidas como processos atomicamente eficientes, com baixa geração de resíduos e facilidade operacional, sendo uma ferramenta valiosa para a obtenção do produto de interesse em uma única etapa, a partir de substratos simples e baratos. Neste trabalho, uma nova reação multicomponente para a síntese de -nitroésteres aromáticos foi desenvolvida, explorando a reatividade do ácido de Meldrum e a catálise heterogênea de hidrotalcita (HT). Os -nitroésteres sintetizados a partir desta metodologia foram convertidos de maneira eficiente nos fármacos (+/-)-Baclofen e (+/-)-Fenibut, através de uma metodologia operacionalmente simples, direta e de baixo custo. O emprego de sais de amônio como catalisadores bifuncionais capazes de desempenhar o mesmo papel da HT levou ao desenvolvimento de um processo multicomponente para a síntese de -nitroamidas primárias, abordados como novos análogos aos -aminoácidos. A busca por compostos capazes de mimetizar as funções exercidas pelos -aminoácidos é área de intensa pesquisa, especialmente nos estudos voltados ao desenvolvimento de novos compostos que possam atuar de maneira mais eficiente e segura para o tratamento de desordens do Sistema Nervoso Central (SNC). A capacidade em transpor a barreira hematoencefálica cerebral é descrita como propriedade fundamental para o planejamento destes compostos e cuja atividade biológica possa estar relacionada ao SNC. Neste sentido, moléculas que apresentem maior lipofilicidade são de especial interesse á neurociência. Neste estudo, a síntese de novos derivados lipofílicos do ácido -aminobutírico foi desenvolvida, com base na preparação de alquilidenos alifáticos como precursores, a partir da condensação entre o ácido de Meldrum e os respectivos aldeídos alifáticos. A partir destes intermediários, a síntese dos novos -aminoácidos graxos foi alcançada em bons rendimentos e a metodologia aplicada na obtenção da (+/-)-Pregabalina. Estudos relacionados à atividade biológica dos novos -aminoácidos-alquil-substituídos encontram-se em andamento. A síntese assimétrica de -nitroésteres através do uso de organocatalisadores tioureia e esquaramidas quirais foi investigada. Os resultados demonstraram a atividade catalítica superior das esquaramidas, que levou ao isolamento dos compostos em 87% e.e. Embora poucos trabalhos explorem o controle estereoquímico da adição do ácido de Meldrum à olefinas ativadas mediada por organocatálise, e os resultados obtidos neste trabalho sejam considerados bons, mais estudos são necessários para um maior controle na formação do centro estereogênico.
Abstract The multicomponent reactions (MCR) are described as atomic eficcient process, with atom economy, as well as economies of time, labor and waste generation. They are considered powerful synthetic tools, allowing new compounds in a one-step procedure, from simple and cheap materials. In this work, a new MCR to synthesis of aromatic nitroesters was developed, exploring the Meldrum’s acid reactivity and the heterogeneous catalysis of hidrotalcite (HT). The nitroesters synthesized by this new methodology were efficiently converted in the pharmaceuticals (+/-)-Baclofen and (+/-)-Fenibut, through an operationally simple methodology, direct and inexpensive. The use of ammonium salts as bifunctional catalyst able to perform the same role of HT resulted in a new multicomponent process to synthesis of primary -nitroamides, addressed as new analogues to -amino acids. The search for compounds that can play the functions exercised by the -amino acids is an intense research area, especially in studies to the development of new compounds that may act in a more efficient and safe way to treat central nervous system (CNS) disorders. The ability to cross the blood brain barrier (BBB) is described as fundamental property for planning these compounds whose biological activity may be related to the CNS. In this context, more lipophilic molecules are a special class of compounds for the neuroscience. In this study, the synthesis of new lipophilic derivatives of -aminobutiric acid was developed, from aliphatic alkylidene compounds, synthesized by condensation of Meldrum’s acid and aliphatic aldehydes. These intermediates were efficiently converted in to new fatty -amino acids and the methodology was applied in the synthesis of (+/-)-Pregabalin. The biological activity studies of new -amino acids-alkyl-fatty chains substituted are ongoing. The asymmetric synthesis of -nitroesters by use of thiourea and squaramides chiral organocatalysis was investigated. The results demonstrated the superior catalytic activity of squaramides, which lead to asymmetric -nitroester in 87% e.e. Although few works explore the stereochemical control of Meldrum’s acid on the addition to activated olefins mediated by organocatalysis and the results obtained in this studies are taken as good, more studies are needed in order to find better conditions to control the stereogenic center formed in this reaction.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/117623
Arquivos Descrição Formato
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