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Tratamento precoce crônico com uma dose clinicamente relevante de metilfenidato aumenta os níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano e prejudica a homeostase glutamatérgica em córtex pré-frontal de ratos

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Tratamento precoce crônico com uma dose clinicamente relevante de metilfenidato aumenta os níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano e prejudica a homeostase glutamatérgica em córtex pré-frontal de ratos

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Título Tratamento precoce crônico com uma dose clinicamente relevante de metilfenidato aumenta os níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano e prejudica a homeostase glutamatérgica em córtex pré-frontal de ratos
Autor Schmitz, Felipe
Orientador Wyse, Angela Terezinha de Souza
Data 2015
Nível Mestrado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Assunto ATPase trocadora de sódio-potássio
Córtex cerebral
Glutamato
Homeostase
Metilfenidato
[en] Cerebrospinal fluid
[en] Excitotoxicity glutamatergic
[en] Juvenile rats
[en] Prefrontal cortex
[en] Redox balance
[en] α subunits of Na+,K+-ATPase
Resumo A tentativa de compreender as consequências do tratamento precoce crônico com metilfenidato é muito importante uma vez que este psicoestimulante tem sido amplamente utilizado em crianças de idade pré-escolar. Além disso, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nas alterações persistentes no comportamento e no funcionamento neuronal associada à sua utilização. Neste estudo, nós inicialmente investigamos o efeito do tratamento precoce crônico com metilfenidato sobre o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, foram também avaliados a homeostase glutamatérgica, a Na+,K+-ATPase e o equilíbrio redox no córtex pré-frontal de ratos jovens. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou um volume equivalente de solução salina 0,9% (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de vida. Vinte e quatro horas após a última administração de metilfenidato, os animais foram decapitados e o líquido cefalorraquidiano e o córtex pré-frontal foram obtidos e processados conforme o protocolo para cada uma das análises. Os resultados mostraram que o metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano, aumentando os níveis de glutamato. A captação de glutamato foi diminuída pelo tratamento crônico com metilfenidato, mas o conteúdo dos transportadores, GLAST e GLT-1, não foram alterados por esse tratamento. A atividade e o imunoconteúdo das subunidades catalíticas (α1, α2 e α3) da Na+,K+-ATPase foram diminuídos em córtex pré-frontal de ratos submetidos ao metilfenidato. Alterações na expressão gênica das subunidades α1 e α2 da Na+,K+-ATPase também foram observadas. O conteúdo de sulfidrilas, um marcador inversamente correlacionado com dano proteíco, foi diminuído. A atividade da CAT foi aumentada e a razão SOD/CAT foi diminuída em córtex pré-frontal de ratos. Os demais parâmetros avaliados não apresentaram diferenças significativas quando comparado aos controles. Os nossos resultados, tomados em conjunto, sugerem que o tratamento precoce crônico com metilfenidato promove excitotoxicidade devido, pelo menos em parte, à inibição da captação de glutamato provavelmente causada por perturbações na função da Na+,K+-ATPase e/ou pelo dano à proteína observados no córtex pré-frontal. Esses achados podem contribuir, pelo menos em parte, para uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos nas alterações bioquímicas e comportamentais associadas ao uso crônico de metilfenidato durante o desenvolvimento do sistema nervoso central.
Abstract Understanding the consequences of chronic treatment with methylphenidate is very important since this psychostimulant is extensively in preschool age children. Additionaly to this, little is known about the mechanisms involved in persistent changes in behavior and neuronal function related with use of methylphenidate. In this study, we initially investigate the effect of chronic treatment with methylphenidate in juvenile rats on the amino acids profile in cerebrospinal fluid, as well as on glutamatergic homeostasis, Na+,K+-ATPase function and redox balance in prefrontal cortex. Wistar rats at early age received intraperitoneal injections of methylphenidate (2.0 mg/kg) or an equivalent volume of 0.9% saline solution (controls), once a day, from the 15th to the 45th day of life. Twenty-four hours after the last administration of methylphenidate, the animals were decapitated and the cerebrospinal fluid and the prefrontal cortex were obtained and processed according to the protocol for each analysis. Our results showed that methylphenidate altered amino acid profile in cerebrospinal fluid, increasing the levels of glutamate. In the prefrontal cortex, methylphenidate administration was able to decrease the glutamate uptake, with no changes in GLAST and GLT-1; and the activity and immunocontent of catalytic subunits (α1, α2 and α3) of Na+,K+-ATPase. We also observe changes in α1 and α2 gene expression of catalytic α subunits of Na+,K+-ATPase, decrease in sulfhydryl content, CAT activity and SOD/CAT ratio in juvenile rat prefrontal cortex treated with methylphenidate. Taken together, our results suggest that chronic treatment with methylphenidate at early age induces excitotoxicity, at least in part, due to inhibition of glutamate uptake probably caused by disturbances in the Na+,K+-ATPase function and/or protein damage observed in the prefrontal cortex. These findings may contribute, at least in part, to a better understanding of mechanisms involved in the biochemical and behavioral changes associated with chronic use of methylphenidate during the development of the central nervous system.
Tipo Dissertação
URI http://hdl.handle.net/10183/117641
Arquivos Descrição Formato
000967543.pdf (771.1Kb) Texto parcial Adobe PDF Visualizar/abrir

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