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Nefrotoxicidade de polimixinas : fatores de risco e comparação entre polimixina B e colistina

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Nefrotoxicidade de polimixinas : fatores de risco e comparação entre polimixina B e colistina

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Título Nefrotoxicidade de polimixinas : fatores de risco e comparação entre polimixina B e colistina
Autor Rigatto, Maria Helena da Silva Pitombeira
Orientador Zavascki, Alexandre Prehn
Data 2015
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas.
Assunto Acinetobacter
Polimixinas
Pseudomonas
Terapia combinada
[en] Colistin
[en] Combined therapy
[en] Mortaly
[en] Nephrotoxicity
[en] Polymyxin B
[en] RIFLE
Resumo Base teórica: As polimixinas, polimixina B e polimixina E (também denominada colistina), são antibióticos usados como opção de última linha no tratamento de infecções por bacilos Gram negativos multirresistentes. Apesar de serem drogas antigas, suas propriedades nefrotóxicas ainda são pobremente entendidas. Toxicidade direta aos túbulos renais proximais levando à necrose tubular e dano oxidativo estão envolvidos no mecanismo fisiopatológico da nefrotoxicidade por esta classe de drogas. Uso de maior dose total foi implicada em maior nefrotoxicidade, no entanto a relação entre dose recebida e peso do paciente, controlado para outras variáveis confundidoras ainda precisa ser clarificada. Além disso, diferenças farmacocinéticas entre polimixina B e a colistina impedem o extrapolamento de dados entre estas drogas, sendo importante a avaliação de desfecho clínico e nefrotoxicidade de cada uma e a comparação entre elas. Objetivo: Avaliar comparativamente a nefrotoxicidade (através de critério de RIFLE) e mortalidade em 30 dias em pacientes tratados com polimixina B e colistina. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, multicêntrico com coleta consecutiva de dados. Critérios de inclusão: pacientes ≥ 18 anos em uso de polimixina B ou colistina. Critérios de exclusão: uso de polimixina B por período ≤48 horas, segundo uso de polimixina B, diálise no início do tratamento ou DCE ≤ 10ml/min nos pacientes avaliados para nefrotoxicidade. Fatores potencialmente relacionados à nefrotoxicidade ou a mortalidade em 30 dias como: variáveis demográficas (idade, sexo), variáveis individuais (peso, comorbidades, escore de Charlson), fatores de gravidade (escore APACHE, internação em UTI, ventilação mecânica, uso de vasopressor), fatores relacionados à nefrotoxicidade (outras drogas nefrotóxicas e uso de contraste endovenoso), dose de polimixina utilizada (total, média diária e em mg/kg/dia), associação de drogas e características da infecção ( sítio e isolado microbiológico) foram avaliadas em análise bivariada. Variáveis com P≤0.2 foram incluídas uma a uma, em ordem crescente, em modelo de regressão de COX. Variáveis com P< 0.1 permaneceram no modelo final. Resultados: Quatrocentos e dez pacientes foram incluídos na coorte de polimixina B. Nefrotoxicidade ocorreu em 189 (46.1%) pacientes. Dose de polimixina B ≥150mg/dia foi fator de risco independente para nefrotoxicidade: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, IC 95% 1.31-2.89, P=0,01. Peso e idade também foram associados de forma independente com nefrotoxicidade. A probabilidade de desenvolver nefrotoxicidade aumentou significativamente com doses entre 150-199mg/dia, independente do peso do pacientes, sem aumento significativo com doses maiores. Nefrotoxidade foi relacionada à maior mortalidade em 30 dias, embora não tenha atingido significância estatística (aHR 1,35, IC 95% 0,99-1,85, P=0,06), enquanto dose ≥150mg/dia não aumentou o risco de mortalidade apesar de sua associação com nefrotoxicidade. Na avaliação de mortalidade foram avaliados apenas pacientes internados em UTI e com infecção microbiologicamente confirmada. Cento e nove pacientes foram incluídos: 47 (43.1%) tratados com polimixina B combinada com outro antibiótico e 62 (56.8%) com polimixina B em monoterapia. A mortalidade geral em 30 dias foi 56.9% (62 pacientes): 32,3% (20 de 47) e 67,7% (42 de 62), P=0,02, nos grupos de terapia combinada e monoterapia, respectivamente. Terapia combinada foi associada de forma independente à menor mortalidade em 30 dias (HR, 0,38; IC 95% 0,21-0,68; P=0,001). Maior escore APACHE foi fator de risco independente para mortalidade em 30 dias. Oitenta e um pacientes foram incluídos na coorte de colistina e foram pareados com 162 pacientes do grupo de polymyxin B, de acordo com a DCE (±25ml/min). A incidência falência renal foi de 23,5%: 38.3% no grupo da colistina e 16.1% no grupo da polimixina B, P<0,001 e ocorreu independente da DCE de base. Na análise multivariada, terapia com colistina foi fator de risco independente para falência renal (HR, 2,96, IC95%, 1,68- 5,22, P<0,001), assim como internação em UTI, maior peso e idade . Pacientes que desenvolveram falência renal morreram mais (50,9%, 29/57) do que os que não a desenvolveram (29.0%, 54/186), P=0,004; mas a mortalidade em 30 dias não diferiu entre os grupos: 30.9% e 35.8%, P=0,53, nos pacientes em uso de colistina e polimixina B, respectivamente. Conclusão: A dose média diária de polimixina B é diretamente relacionada ao risco de nefrotoxicidade, independente do peso do paciente. Mortalidade em 30 dias tendeu a ser maior em quem desenvolveu nefrotoxicidade. O uso de terapia combinada com polimixina B mostrou ser protetor para mortalidade em 30 dias. Colistina mostrou estar associada ao maior desenvolvimento de falência renal quando comparada à polimixina B.
Abstract Background: Polymyxins, polymyxin B and polymyxin E (also called colistin), are last line resort therapies to treat multi-resistant Gram negative bacteria. Despite the fact that they are old antibiotics, their nephrotoxicity properties are still poorly understood. Direct proximal renal tubular toxicity leading to tubular necrosis and oxidative damage are involved in the physiopathologic mechanism of injury by these drugs. Higher doses were implicated in nephrotoxicity, however the relation between dose and weight, controlled for confounding variables, still need to be clarified. Moreover, pharmacokinetic diferences between polymyxin B and colistin avoid direct extrapolation of data between these drugs. It is then important to evaluate clinical outcomes and nephrotoxicity of each of these drugs and to compare its results. Objective: To compare nephrotoxicity (using RIFLE score) and 30-day mortality in patients treated with colistin and polymyxin B. Methods: We performed a multicenter prospective cohort study with consecutive data collection. Inclusion criteria: patients ≥ 18 years old receiving polymyxin B or colistin. Exclusion criteria: polymyxin use for ≤48 hours, having received polymyxin before, dyalisis or GFR≤ 10ml/min in the beginning of therapy in patients evaluated for nephrotoxicity. Factors potentially related to nephrotoxicity or 30-day mortality such as: demographic data (age, gender), individual characteristics (weight, comorbidities, Charlson score), disease severity factors (APACHE score, ICU admission, mechanical ventilation, use of vasoactive drugs, nephrotoxicity related factors ( other nephrotoxic drugs and use of nephrotoxic contrast), polymyxin dose (total dose, average daily dose, mg/kg/day dose), combined therapy and infection characteristics (site of infection, microbiologic isolates) were evaluated in bivariate analysis. Variables with P≤0.2 were included one by one, in a COX regression model. Variables with P< 0.1 remained in the final model. Results: Four-hundred and ten patients were included. AKI occurred in 189 (46.1%) patients. Polymyxin B dose ≥150mg/day was a risk factor for AKI: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, 95% CI 1.31-2.89, P=0.01. Higher weight and age were also independently associated with AKI. The probability of developing AKI significantly increases with doses between 150-199mg/day, regardless the patients’ weight, with no significant increase with higher doses. AKI was barely associated with increased risk for 30-day mortality (adjusted HR 1.35, 95% CI 0.99-1.85, P=0.06), while ≥150mg/day did not increase this risk despite its association with AKI. On mortality evaluation, a total of 109 patients were included: 47 (43.1%) treated with polymyxin B in combination and 62 (56.8%) with polymyxin B in monotherapy. The overall 30-day mortality was 56.9% (62 patients): 32.3% (20 of 47) and 67.7% (42 of 62), p=0.02, in combination and monotherapy groups, respectively. Combination therapy was independently associated with lower 30-day mortality (Hazard Ratio, 0.38; 95%CI 0.21-0.68; p=0.001), along with a higher APACHE score. Eighty one patients in colistin group were matched to 162 in polymyxin B group, according to baseline creatinine clearance (±25ml/min). . The incidence of renal failure was 23.5%: 38.3% in CMS and 16.1% in polymyxin B group, P<0.001, regardless the baseline creatinine clearance of patients. In multivariate analysis, CMS therapy was an independent risk factor for renal failure (Hazard Ration, 2.96, 95%Confidence Interval, 1.68-5.22, P<0.001), along with intensive care unit admission, higher weight and older age. Patients who developed renal failure presented higher 30-mortality rates (50.9%, 29/57 patients) than those who did not present renal failure (29.0%, 54/186), P=0.004; but CMS (30.9%) and polymyxin B (35.8%) treated patients had similar 30-day mortality, P=0.53. Conclusion: Median daily dose of polymyxin B therapy was directly related to the risk of developing nephrotoxicity, regardless of patient’s weight. 30-day mortality was higher in patients who developed nephrotoxicity. Combined therapy with polymyxin B was protective to 30-day mortality. Colistin use was related to higher rates of renal failure when compared to polymyxin B.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/119424
Arquivos Descrição Formato
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