Transtorno bipolar e transtorno de estresse pós-traumático : aspectos clinicos e biologicos

Abstract

O transtorno de humor associado ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) tem, em geral, desfechos clínicos mais graves. Embora essa associação esteja consolidada no transtorno depressivo, esse não é o caso no transtorno bipolar (TB). Os poucos estudos realizados acerca dessa comorbidade demonstraram piora na qualidade de vida e aumento no número de tentativas de suicídio associado aos pacientes com TEPT e TB. Nenhum estudo, entretanto, avaliou o impacto do TEPT em características centrais do TB, como o número de episódios de humor ou funcionamento psicossocial. Por outro lado, estudos pré-clínicos sugerem que existe um fenômeno de sensibilização cruzada entre o TB e o TEPT. Foi proposto que a redução do brain-derived neurotrophic fator (BDNF) e alterações de marcadores inflamatórios poderiam ser mecanismos associados a esta sensibilização. Com relação a última hipótese, as alterações em marcadores inflamatórios estão bem consolidadas no TB, porém esse não é o caso no TEPT. Com a finalidade de aprofundar o estudo dessas questões, os dois primeiros estudos que compõem essa tese abordaram aspectos clínicos e biológicos relacionados a esses transtornos. O primeiro é uma metanálise e metaregressão que demonstrou que o TEPT está associado a níveis aumentados de IL-6, IL-1β, TNF-α e interferon-γ na circulação periférica. Além disso, o tempo de doença foi positivamente associado aos níveis de IL-1β, enquanto a gravidade dos sintomas foi positivamente associada aos níveis de IL-6. Esses achados podem não só apresentar um novo mecanismo biológico para explicar o fenômeno de sensibilização cruzada entre TEPT e TB, mas também abre novos horizontes na busca de novas estratégias terapêuticas e diagnósticas para o TEPT. O segundo foi um estudo caso-controle que avaliou características clínicas centrais do TB e demonstrou pela primeira vez que indivíduos com TB e comorbidade com TEPT apresentam mais episódios maníacos e pior funcionamento psicossocial. Ademais, o início dos episódios maníacos e o uso de substâncias de abuso surgiram de maneira mais precoce nesses indivíduos. Além desses dois estudos, optamos por abordar a influência da comorbidade com os transtornos ansiosos (como o TEPT) em um desfecho clínico trágico em pacientes com transtorno de humor: o suicídio. Esse estudo foi realizado em uma população diferente da do estudo clínico anterior, incluindo pacientes com depressão maior ou com TB, e foi focado em apenas um desfecho. Nosso objetivo era criar uma ferramenta que pudesse gerar um escore de probabilidade para cada paciente com transtorno de humor que refletisse o risco de tentar suicídio. Utilizando técnicas de machine learning, demonstramos que o risco de suicídio em indivíduos com transtorno de humor pode ser estimado objetivamente a partir de variáveis clínicas facilmente obtidas e variáveis demográficas. Embora tenhamos encontrado uma boa acurácia (72%) e área (area under the curve) (77%), futuros estudos podem integrar dados de variáveis de marcadores biológicos (genética, neuroimagem, neurocognição, etc.), usando também técnicas de machine learning, para atingir uma acurácia ainda maior. O uso de um instrumento objetivo é o primeiro passo na busca de um tratamento mais personalizado para aqueles pacientes com alto risco de se suicidar.

The comorbidity between mood disorders and posttraumatic stress disorder (PTSD) is associated with poorer clinical outcomes. Although this association is well established in major depressive disorder, fewer studies included patients with bipolar disorder (BD). These studies report that patients with BD and PTSD show increased number of suicide attempts and worse quality of life. However, no clinical studies so far have reported the impact of comorbid PTSD on core features of BD, such as number of mood episodes and functional impairment. On the other hand, preclinical studies showed that there is a cross-sensitization between BD and PTSD. Accordingly, it was proposed that the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and changes of inflammatory markers might be the biological underpinnings of this cross-sensitization. Although the changes in inflammatory markers are well established in BD, this is not the case for PTSD. In view of the above, the first two studies of this thesis addressed clinical and biological issues related to BD and PTSD. The first is a meta-analysis and metaregression study that showed increased levels of IL-6, IL-1β, TNF-α and interferon-γ in peripheral circulation among patients with PTSD. Furthermore, illness duration was positively associated with IL-1β levels, while the severity of the symptoms was positively associated with IL-6 levels. These findings may not only provide a new biological mechanism to explain the cross-sensitization between PTSD and BD, but also opens a new avenue in the search for new therapeutic targets and diagnostic strategies for PTSD. The second was a case-control study that assessed core clinical features of BD showed increased manic episodes and functional impairment among patients with BD and comorbid PTSD. In addition, those patients were younger when they started the manic episodes and substance use. Moreover, we chose to address the influence of comorbid anxiety disorders (such as PTSD) in suicide in patients with mood disorders. This study was conducted in a different population, including patients with major depressive disorder or BD, and it was focused on only one outcome. Suicide is a tragic clinical outcome, but highly preventable. Our aim was to develop a clinical tool using machine learning techniques to estimate a probability score at individual level to stratify the risk of a patient with a mood disorder attempts suicide. Therefore, our study showed that the risk of suicide in individuals with a mood disorder can be objectively estimated from easily assessed clinical and demographic variables. Although we have found a good accuracy (72%) and area under the curve (77%), future studies may integrate data from biological markers (genetic, neuroimaging, neurocognition, etc.) also using machine learning techniques to achieve a higher accuracy. This objective instrument is the first step towards a more personalized treatment for those patients at high risk of suicide.