Efeitos do resveratrol nos componentes sinápticos e no comportamento sensorial de busca ao ninho no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao ácido valpróico

Abstract

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é classificado como um transtorno do neurodesenvolvimento, apresentando prejuízos na comunicação social e manifestações de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Apesar de a etiologia do TEA permanecer desconhecida, evidências crescentes sugerem que esse transtorno é causado por uma complexa interação de fatores genéticos e fatores ambientais durante o período embrionário. Diversas alterações estão relacionadas com o TEA, como por exemplo, alterações em multidomínios sensoriais e, estudos recentes têm apontado que o desbalanço excitatório-inibitório, em que há um predomínio da excitação, em regiões corticais, como aquelas envolvidas no processamento sensorial podem contribuir para essas alterações. A exposição ao ácido valproico (VPA) é um fator ambiental de risco importante para o surgimento do TEA e é a molécula utilizada pelo nosso grupo de pesquisa para induzir características do tipo autista em murinos. Dados recentes do nosso grupo mostram que o tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) na rata prenhe é capaz de prevenir alterações sociais do tipo autista em roedores pré-natalmente expostos ao VPA. O presente trabalho avaliou a influência da interação entre o RSV e do VPA no comportamento de busca pelo ninho em ratos com 10 dias de vida e no nível de expressão gênica relativa de proteínas envolvidas em sinapses (Sinaptofisina) excitatórias (PSD95) e inibitórias (Gefirina) na região da amígdala em ratos com 30 dias de vida. Nossos dados apontam um prejuízo na porcentagem de acertos ao ninho, bem como na latência para alcançar o ninho ou a mínima latência para ir para uma das maravalhas disponíveis no grupo VPA, corroborando dados na literatura. No entanto, pela primeira vez, o presente trabalho mostra que o RSV foi capaz de prevenir o prejuízo na porcentagem de acertos ao ninho no grupo RSV+VPA. Ainda, o presente trabalho mostra alterações estatisticamente significativas na expressão gênica de moléculas envolvidas em sinapses excitatórias-inibitórias na região da amígdala, uma importante região envolvida no autismo e no estabelecimento do vínculo mãe-filhote no início da vida. Esses dados mostram resultados originais apontando o resveratrol como uma ferramenta promissora na prevenção de alterações sensoriais no modelo animal de autismo, bem como na busca de mecanismos e alvos etiológicos e fisiopatológicos no estudo do TEA.

Autism spectrum disorder (ASD) is classified as a neurovelopmental disorder, presenting impairments in social communication and sociability, as well as stereotyped behavioral patterns. Although the etiology remains unknown, there is growing evidence suggesting a complex interplay between genetic and environmental risk factors during the gestational period. Many alterations are related to ASD, as multisensory alterations and recent data were pointing out the misbalance between excitation and inhibition, with high predominance in excitation compound, in cortical areas related to sensory processing. The valproic acid (VPA) exposure is an environmental risk to ASD and VPA is commonly used by our group to induce autistic-like behaviors in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with resveratrol (RSV) prevented the social deficits induced by VPA in male offspring rats. The present work evaluated the influence of RSV and VPA interaction in the nest seeking behavior in 10 days old male rats and in the relative genic expression levels of synaptic proteins (Sinaptophysin) in excitatory (PSD95) and inhibitory synapses (Gephyrin) in amygdala region of 30 days old rats. We identified impairments in the number of correct choices to the nest in VPA group, which were in accordance to the literature data. Nevertheless, we showed, for the first time, that resveratrol were able to prevent these impairments In RSV+VPA group. Besides, the present work showed important significant alterations at the genic expression level of synaptic proteins related to excitatory and inhibitory synapses in the amygdala region, an important brain structure related to attachment behavior and altered in ASD. Therefore, these data highlights resveratrol as an important molecule for prevention of autistic-like sensory behaviors in the animal model of autism induced by prenatal exposure to VPA, as well as an important tool for seeking etiological targets and physiopathology studies in TEA.