O polimorfismo Val158Met do gene COMT e TDAH : um estudo de suscetibilidade genética e farcogenética

Abstract

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma doença psiquiátrica de etiologia complexa, muito comum em crianças e adolescentes. Caracteriza-se pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, além de uma alta taxa de comorbidade com transtornos disruptivos do comportamento. Em relação a sua neurobiologia, uma hipótese atualmente aceita é de que crianças com TDAH apresentam um déficit funcional significativo do córtex pré-frontal, com um aparente desequilíbrio de catecolaminas. A enzima Catecol-O-metiltransferase (COMT) atua na degradação de catecolaminas na fenda sináptica e é responsável pela maior parte da degradação de dopamina no córtex pré-frontal. Dessa forma, esta enzima age diretamente no balanço dopaminérgico e noradrenérgico. O polimorfismo Val158Met do gene COMT ocasiona uma troca de aminoácidos, afetando sua termoestabilidade enzimática. Estudos indicam que esta variação enzimática da COMT tem um papel relevante na heterogeneidade fenotípica encontrada no TDAH, podendo estar envolvida no surgimento de transtornos disruptivos do comportamento. Em relação ao tratamento, o fármaco comumente prescrito é o metilfenidato. Este medicamento parece agir diretamente no aumento dos níveis de catecolaminas na fenda sináptica, através do bloqueio do transportador de dopamina e de noradrenalina. Devida a ação direta da COMT na degradação de catecolaminas e a importância do nível desses neurotransmissores na melhora da sintomatologia do TDAH, fazse também necessário o conhecimento sobre o possível efeito farmacogenético do gene no transtorno. Um total de 473 crianças foram genotipadas para o polimorfismo Val158Met. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foi realizado através de três estágios, previamente descrito na literatura. Dentre esses pacientes, 251 satisfizeram os critérios de inclusão para participar do estudo farmacogenético. Variáveis que poderiam atuar como potenciais confundidores foram analisadas. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos sintomas foi baseada na Escala de Swanson, Nolan e 4 Pelham versão IV, e aplicada pelos psiquiatras (sem o conhecimento dos genótipos dos pacientes) antes do tratamento e no primeiro e terceiro mês de tratamento Pacientes com o genótipo Val/Val mostraram uma taxa 12% maior de transtornos disruptivos do comportamento quando comparados com indivíduos portadores do alelo Met (2 = 5,729, p = 0,017, OR = 1,62). De acordo com o teste farmacogenético, foi encontrado um efeito significante do tempo de tratamento (n = 112; F2,231 = 5,35, p = 0,005) e do gene COMT (F1,148 = 5,02, p = 0,027) na melhora clínica dos escores de oposição. Além disso, também foi vista uma interação significante entre a presença do alelo Met e o tempo de tratamento nos escores de oposição nesse período (F2,229 = 6,40, p = 0,002). Nossos resultados indicam que existe uma diferença significante na presença de transtorno disruptivo do comportamento em crianças com TDAH, de acordo com o genótipo do polimorfismo Val158Met. O genótipo Val/Val parece predizer a presença desse comportamento antissocial em crianças com TDAH. Além disso, nosso estudo farmacogenético mostrou um efeito prejudicial do genótipo Val/Val na melhora clínica dos sintomas de oposição em meninos com TDAH tratados com metilfenidato.

Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that affects children and adolescents worldwide. This disorder is defined by symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. Comorbidity with other disorders, such as Disruptive Behaviour Disorders (DBD) is very common. Regarding ADHD‟s neurobiology, there is a hypothesis that children with ADHD have prefrontal cortex (PFC) deficits with inadequate catecholamine transmission. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) degrades catecholamines and it has been suggested that it plays a key role in prefrontal cortical functioning. COMT accounts for most of the degradation of dopamine in the PFC. The Val158Met polymorphism is functional. It affects the thermostability of the protein. Several studies suggest that this variation in COMT has a relevant role in ADHD heterogeneity, and it can lead to emergence of DBD. Methylphenidate (MPH) is the most widely used drug to treat ADHD. The effect of MPH on catecholaminergic pathways results in an improvement of the PFC functioning by blockade of dopamine and norepinephrine transporters. Due to action of COMT in catecholaminergic balance, it is necessary to know about the pharmacogenetic effect of COMT in ADHD. A sample of 473 children with ADHD was genotyped for the Val158Met polymorphism. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Around these patients, 251 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the pharmacogenetic study. Potential confounders were evaluated. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The outcome measure was the parent-rated oppositional subscale of the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV. The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and in the first and third months. Patients homozygous for Val allele showed a higher frequency of DBD (+ 12%) than Met allele carriers (2 = 5.729, p = 0.017, OR = 1.62). We detected 6 significant improvement in SNAP-IV oppositional scores from baseline to the first and three months of treatment (n = 112; F2,231 = 5.35, p = 0.005). A significant effect of the presence of Met allele during three months of treatment (F1,148 = 5.02, p = 0.027), and a significant interaction between the Met allele and treatment over time for the SNAP-IV oppositional scores during this period of treatment (F2,229 = 6.40, p = 0.002) were both observed. Therefore, our results indicate that there is a significant difference in the presence of disruptive behavior disorders in children with ADHD according to Val158Met genotype. This antisocial behavior in children with ADHD seems to be predicted by Val/Val genotype in COMT gene. Moreover, pharmacogenetic results suggest an effect of the COMT genotype on the trajectory of ODD symptoms improvement with MPH treatment in boys with ADHD.