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Investigação da deleção recorrente de IKBKG em pacientes com incontinência pigmentar e achados clínicos associados

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Investigação da deleção recorrente de IKBKG em pacientes com incontinência pigmentar e achados clínicos associados

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Título Investigação da deleção recorrente de IKBKG em pacientes com incontinência pigmentar e achados clínicos associados
Autor Mariath, Luiza Monteavaro
Orientador Faccini, Lavinia Schuler
Co-orientador Bau, Ana Elisa Kiszewski
Data 2016
Nível Mestrado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Biociências. Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular.
Assunto Genodermartose
Incontinência pigmentar
Mucopolissacaridose I
Resumo A Incontinência Pigmentar (IP) é uma genodermatose multissistêmica rara caracterizada por diferentes manifestações clínicas que incluem anormalidades de pele, dentes, cabelos, unhas, olhos e sistema nervoso central. A doença tem um padrão de herança ligado ao X dominante, com letalidade no sexo masculino. A IP é causada por mutações no gene IKBKG, que codifica a subunidade regulatória de um complexo necessário para ativação do fator nuclear kB (NF-kB), envolvido em diferentes funções fisiológicas e patológicas essenciais, incluindo a sobrevivência celular. Cerca de 70-80% dos pacientes com IP carregam um rearranjo recorrente no lócus de IKBKG: a deleção dos éxons 4-10 do gene (IKBKGdel). O objetivo do presente estudo é investigar em uma série de casos de IP a prevalência da deleção recorrente, os achados clínicos associados e as histórias genéticas familiares. O estudo molecular incluiu 36 indivíduos, sendo 23 pacientes diagnosticados com IP (11 casos-índice e 12 familiares) e mais 13 familiares não-afetados. A prevalência da deleção IKBKGdel na amostra (73%) está de acordo com o relatado na literatura, indicando que, independente da origem étnica, essa é a principal mutação em IKBKG. As manifestações clínicas dos pacientes estão de acordo ao descrito em estudos prévios e apontam a importância de avaliações específicas que visem aos principais sinais da IP. A alta variabilidade clínica familiar indica uma ausência de correlação genótipo-fenótipo e sugere que outros fatores devem desenvolver um papel importante para a severidade da doença. Nós demonstramos, pela primeira vez, um desvio da proporção esperada pela segregação Mendeliana de meninos:meninas e meninas afetadas:não-afetadas nos casos familiares, indicando uma aparente transmissão preferencial do alelo IKBKG mutado. Estudos adicionais serão importantes para comprovar esse achado. Esse é o primeiro estudo genético em IP realizado no Brasil e contribui para a compreensão das bases genética e clínica envolvidas.
Abstract Incontinentia Pigmenti (IP) is a rare multisystem genodermatosis characterized by several clinical manifestations, including abnormalities of skin, teeth, hair, nail, eyes and central nervous system. The disease is X-linked dominant and lethal in males. IP occurs due to mutations in IKBKG gene, which encodes the regulatory subunit of a complex required for nuclear factor kB (NF-kB) activation, involved in many essential physiological and pathologic functions, including cell survival. Around 70-80% of IP patients carry a recurrent rearrangement in IKBKG locus: the exon 4-10 deletion (IKBKGdel). Our aim was to investigate in a case series of IP the recurrent deletion prevalence, the associated clinical findings and the familial genetic histories. The molecular study included 36 individuals, being 23 IP patients (11 index-cases and 12 relatives) and 13 non-affected relatives. The IKBKGdel prevalence in our sample (73%) is in accordance to that reported in literature, indicating that, irrespectively of ethnical origin, this is the major mutation in IKBKG. The clinical manifestations from our IP patients are consistent to those described in previous studies and point out the importance of a specific examination looking for the most prevalent IP signs. The high observed clinical intrafamilial variability indicates a lack of genotype-phenotype correlation and suggests that other factors might play an important role to disease’s severity. We show, in first instance, a deviation in the expected Mendelian proportion of male:female ratio and, among female, the affected:non-affected ratio in familial cases, indicating an apparent preferential transmission of the mutated IKBKG allele. studies are important to verify this finding. This is the first Brazilian genetic study in IP and it contributes to the understanding of the genetic and clinical bases involved.
Tipo Dissertação
URI http://hdl.handle.net/10183/143827
Arquivos Descrição Formato
000993109.pdf (1.451Mb) Texto parcial Adobe PDF Visualizar/abrir

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