Interação funcional entre o receptor do peptídeo liberador de gastrina (GRPR) e o fator de crescimento de fibroblastro básico (bFGF) na formação da memória no hipocampo dorsal

Abstract

O peptídeo liberador da gastrina (GRP), pertencente à família dos peptídeos semelhantes à bombesina, e seus receptores (GRPR) estão presentes em todo o sistema nervoso central, em particular em áreas límbicas cerebrais como o hipocampo e a amídala, as quais estão envolvidas de forma importante na regulação emocional, na função cognitiva e, possivelmente, em transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. Crescentes evidências indicam que o receptor do peptídeo liberador de gastrina (GRPR) está envolvido na regulação da plasticidade sináptica e formação da memória no hipocampo e em outras áreas cerebrais. Entretanto, o mecanismo molecular do efeito prejudicial da memória do antagonismo do GRPR não está claro. O fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF/FGF-2), é um peptídeo que possui efeitos estimulatórios na proliferação, diferenciação e motilidade de diferentes tipos celulares. Em neurônios atua como um fator neurotrófico que estimula a sobrevida neuronal e neurogênese. Evidências de interações entre o bFGF e o GRPR foram dadas por estudos que mostraram que antagonistas do GRPR inibiam a expressão do bFGF em tumores. Neste trabalho mostramos que o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF/FGF-2) recupera o prejuízo da memória induzida pelo antagonismo do GRPR no hipocampo dorsal de ratos. O antagonista [D-Tpi6, Leu13 psi(CH2NH)-Leu14] bombesin (6–14) (RC- 3095) na dose de 1.0 Tg prejudica, enquanto o bFGF na dose de 0,25 Tg aumenta a retenção da esquiva inibitória (um tipo de tarefa de condicionamento aversivo) quando infundidos imediatamente após o treino, na área CA1 do hipocampo dorsal em ratos machos. A coinfusão com uma dose sem efeito de bFGF bloqueou o efeito amnésico do RC- 3095. Estes achados sugerem que o efeito prejudicial dos antagonistas do GRPR devem ser parcialmente mediados pela inibição da função e/ou expressão do bFGF neuronal e pela diminuição da ativação das cascatas de proteína cinases intracelulares associadas com a sinalização do bFGF.

Gastrin-releasing peptide (GRP), a bombesin-like peptide, and its receptor, GRP receptor (GRPR) are found throughout the central nervous system (CNS), including limbic areas such as the hippocampus and amygdala, which are significantly involved in emotional responses, cognitive function, and, possibly, neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Increasing evidence indicates that the gastrin releasing peptide receptor (GRPR) is implicated in regulating synaptic plasticity and memory formation in the hippocampus and other brain areas. However, the molecular mechanisms underlying the memory-impairing effects of GRPR antagonism have remained unclear. bFGF is a polypeptide displaying stimulatory actions on proliferation, differentiation and motility of different cell types. In neurons, bFGF acts as neurotrophic factor that stimulates neuronal survival, and neurogenesis. Evidence of functional interactions between bFGF and the GRPR was provided by studies showing that GRPR antagonists inhibit the expression of bFGF in tumours. Here we report that basic fibroblast growth factor (bFGF/FGF-2) rescues the memory impairment induced by GRPR antagonism in the rat dorsal hippocampus. The GRPR antagonist [D-Tpi6, Leu13 psi(CH2NH)-Leu14] bombesin (6–14) (RC-3095) at 1.0g impaired, whereas bFGF at 0.25g enhanced, 24 h retention of inhibitory avoidance (IA) when infused immediately after training into the CA1 hippocampal area in male rats. Coinfusion with an otherwise ineffective dose of bFGF blocked the memory-impairing effect of RC-3095. These findings suggest that the memory-impairing effects of GRPR antagonists might be partially mediated by an inhibition in the function and/or expression of neuronal bFGF or diminished activation of intracellular protein kinase pathways associated with bFGF signaling.