Contribuição da Endotelina-1 para o tônus coronariano de seres humanos: experimentos com o antagonista dos receptores ET-A

Abstract

Introdução. A endotelina-1, o mais potente vasoconstritor endógeno, atua através de dois receptores de afinidades distintas, conhecidos como ETA e ETB. Os receptores ETA estão localizados predominantemente na musculatura lisa vascular e são os principais mediadores do efeito vasoconstritor da endotelina-1. Diversos estudos demonstraram que a endotelina-1 exerce um papel importante na manutenção do tônus arterial basal. Entretanto, a contribuição da endotelina-1 para o tônus coronariano basal em seres humanos, especialmente em coronárias com lesões ateroscleróticas, permanece alvo de interesse. Objetivos. Os objetivos deste estudo foram avaliar a contribuição da endotelina-1 no tônus coronariano epicárdico e na microcirculação em coronárias livres de lesões obstrutivas e em coronárias com lesões ateroscleróticas e comparar o método da contagem TIMI com o Doppler intracoronário na detecção de alterações do fluxo sangüíneo em resposta à adenosina. Métodos. Um total de 16 pacientes, sendo oito destes no grupo com coronárias livres de lesões obstrutivas e oito pacientes com lesões coronarianas obstrutivas, foram incluídos neste estudo. Todos pacientes receberam a infusão seletiva intracoronária de BQ-123, um inibidor específico dos receptores ETA da endotelina-1, durante 60 minutos. Adenosina e nitroglicerina foram administradas em bolus no tronco da coronária esquerda. O efeito do BQ-123 no diâmetro coronário epicárdico foi avaliado por angiografia quantitativa realizada a cada 15 minutos ao longo da infusão da droga. O efeito na microcirculação coronária foi avaliado por variações no fluxo sangüíneo medido por guia-Doppler e pelo método da contagem TIMI. Resultados. A infusão de BQ-123 resultou em aumento de 7% do diâmetro coronário e de 19% no fluxo sangüíneo volumétrico em pacientes com artérias livres de lesões obstrutivas (P < 0,001 para comparação com basal). O aumento do calibre do vaso ocorreu de forma progressiva e uniforme ao longo do vaso. Os pacientes com lesão aterosclerótica apresentaram um aumento de 16% (P < 0,001 para comparação com artérias livres de lesões obstrutivas) no diâmetro coronário e 28% no local da estenose. A velocidade do fluxo sangüíneo em coronárias livres de lesões obstrutivas não se alterou significativamente tanto na medida por Doppler como pelo método de contagem TIMI. Houve uma correlação de 0,67 (P < 0,05) entre o método da contagem TIMI e o Doppler para detecção de alterações na velocidade do fluxo sangüíneo em resposta à adenosina. Conclusões. A infusão seletiva intracoronária do inibidor específico dos receptores ETA da endotelina-1 em seres humanos pode ser feita de maneira segura. A endotelina-1 exerce um papel importante na manutenção do tônus coronariano basal em artérias livres de lesões obstrutivas, sendo responsável pela quase totalidade do tônus constritor aumentado presente em coronárias com lesões ateroscleróticas. O método da contagem TIMI apresenta uma boa correlação com o Doppler para medida do fluxo sangüíneo em condições de hiperêmia.

Introduction. Endothelin-1 is the most potent endogenous vasoconstricting substance and acts through two distinct receptors, known as ETA and ETB. ETA receptors are mainly located at the smooth muscle vascular wall, and are the principal mediators of endothelin-1 vasoconstricting effect. Several studies have shown that endothelin-1 has a central role in basal arterial tone. However, the contribution of endothelin-1 for the coronary arterial tone in normal individuals and patients with coronary atherosclerotic disease remains under investigation. Objectives. To evaluate the contribution of endothelin-1 in the coronary epicardial and microvascular tone in normal and in atherosclerotic arteries, and to compare the TIMI frame count method with Doppler measurements to detect blood changes in response to adenosine. Methods. Sixteen patients, 8 with smooth coronaries and 8 with coronary artery disease, were included in this study. All subjects received selective intracoronary infusion of BQ-123, a specific endothelin-1 ETA recepetor antagonist, during 60 minutes. Adenosine and nitroglycerin were given in bolus in the left main coronary. Quantitative coronary angiography was performed every 15 minutes during drug infusion to evaluate the effect of BQ-123 on coronary epicardial diameters. The effect on coronary microcirculation was evaluated based on blood flow changes measured by Doppler-wire and TIMI frame count method. Results. BQ-123 infusion resulted in 7% increase in the coronary diameter and 19% in volumetric blodd flow in patients without focal coronay disase (P < 0.001 versus baseline). Patients with coronary artery disease had 16% increase in vessel diameter and 28% at the lesion site (P < 0.001 versus normal coronaries). There was no significant change in blood flow velocity measured by Doppler and TIMI frame count method. The correlation between Doppler and TIMI frame count to detect changes in blood flow velocity in response to adenosine was 0.67 (P< 0.05). Conclusions. Selective intracoronary infusion of endothelin-1 ETA receptor antagonist can be safely performed in humans. Endothelin-1 has an important role at basal coronary tone in arteries without obstructive disease and accounts almost entirely for the enhanced vasoconstrictive tone present in atherosclerotic coronaries. TIMI frame count method has a good correlation with Doppler blood flow measurements in hyperemic conditions.