Obtenção de iridoides de espécies nativas da flora do Rio Grande do Sul, modificações estruturais, determinação da atividade anti-Leishmania amazonensis in vitro e modelagem molecular

Abstract

Iridoides são metabólitos secundários provenientes de angiospermas eudicotiledôneas, presentes principalmente em espécies das ordens Gentianales e Lamiales. Os iridoides dividem-se em carbocíclicos e seco-iridoides, ocorrendo comumente na forma glicosilada. Estes compostos são marcadores taxonômicos em algumas famílias vegetais e apresentam diversas atividades biológicas tais como cardiovascular, neuroprotetora e anti-Leishmania. Diante da importância dos iridoides, este trabalho teve como finalidade a prospecção química destes metabólitos em espécies nativas do Rio Grande Grande dos Sul, bem como a semissíntese de análogos e a investigação da atividade anti-Leishmania através de ensaios in vitro e modelagem molecular. Os compostos isolados foram identificados através de métodos espectroscópicos e os resultados comparados aos descritos na literatura. A partir de Escallonia bifida e Escallonia megapotamica (Escalloniaceae) foram isolados asperulosídeo, desacetilasperulosídeo, geniposídeo, ácido geniposídico e dafilosídeo, sendo que o asperulosídeo foi convertido em asperulosídeo tetraacetilado por meio de semissíntese. De Angelonia integerrima (Scrophulariaceae) foram obtidos galiridosídeo e antirrídeo. Nos experimentos in vitro para atividade anti-Leishmania, asperulosídeo, galiridosídeo, geniposídeo, ipolamida e teveridosídeo, nas concentrações 5-100 μM, não demonstraram inibição frente às formas promastigotas de Leishmania amazonensis. O estudo de modelagem molecular destes iridoides e daqueles descritos na literatura com atividade anti-Leishmania propôs um modelo farmacofórico que demonstrou que as diferenças estruturais não são responsáveis pela inatividade das moléculas isoladas neste trabalho. A perspectiva é realizar ensaios enzimáticos de tripanotiona redutase, bem com docking molecular e estudos de dinâmica molecular para investigar as interações entre grupamentos farmacofóricos das moléculas isoladas e o sítio de ligação de tripanotiona redutase.

Iridoids are secondary metabolites of eudicotyledonous angiosperms, present mainly in species of the orders Gentianales and Lamiales. The iridoids are divided into carbocyclic and seco-iridoids, occurring commonly in the glycosylated form. These compounds are taxonomic markers in same families of plants and have shown cardiovascular, neuroprotective and anti-Leishmania activities. In view of the importance of iridoids, this work aimed to the chemical prospection of these metabolites of native species of Rio Grande do Sul, as well as semi-synthesis of analogues and to investigate the anti-Leishmania activity through in vitro assays and molecular modeling. The isolated compounds were identified by spectroscopic methods and the results compared to those described in literature. From Escallonia bifida and Escallonia megapotamica (Escalloniaceae) asperuloside, deacetylasperuloside, geniposide, geniposidic acid and daphyloside were isolated, being asperuloside developed in asperuloside tetraacetylated by means of semi- synthesis. From Angelonia integerrima (Scrophulariaceae) galiridoside and antirride were obtained. In the in vitro experiments for anti-Leishmania activity, asperuloside, galiridoside, geniposideo, ipolamiide and theveridoside in concentrations 5-100 μM, did not demonstrate inhibition in promastigote form of Leishmania amazonensis. The molecular modeling study of these iridoids and those described in the literature with anti-Leishmania activity proposed a pharmacophoric model that demonstrated that the structures are not responsible by the inactivity of the molecules isolated in this work. The prospect is to carry out enzymatic assays of trypanothione redutase as well as molecular docking and molecular dynamics studies to investigate the interactions between pharmacophoric grouping of the isolated molecules and the trypanothione reductase binding site.