Fatores de risco para câncer de mama e polimorfismos nos genes GSTM1, GSTT1 e GSTP1 em mulheres participantes de um programa de rastreamento mamográfico em Porto Alegre

Abstract

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. É uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e não genéticos (ambientais). Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados ao CM em diversas populações. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos nulos de GSTM1, GSTT1 e do polimorfismo Ile105Val em GSTP1, e correlacionamos estas freqüências com fatores de risco para CM. A amostra estudada foi constituída de 750 mulheres (40-69 anos) sem câncer de mama recrutadas na Coorte Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). As freqüências genotípicas e alélicas encontradas não diferem de outros estudos nacionais, mas diferem significativamente de algumas descritas em outras populações, reforçando a necessidade de estudos de populações específicas. A amostra como um todo não apresentou fatores de risco reprodutivos significativos para CM. O risco vital médio de desenvolver CM de acordo com o modelo de Gail na amostra foi de 7.8% e a grande maioria das pacientes (n= 731, 97.5%), como esperado para uma amostra de mulheres submetida a rastreamento mamográfico, apresentou achados mamográficos benignos (BIRADS 1 ou 2). A distribuição das mulheres de acordo com a densidade mamográfica demonstrou que apesar de 56% já estarem na pósmenopausa, a maioria (n= 682, 91.0%) ainda apresentava mamas moderadamente densas. Observou-se que 77.6% das mulheres incluídas no estudo tinham um IMC correspondente a sobrepeso ou obesidade. A análise da relação entre os polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1 A/G e fatores de risco previamente estabelecidos para CM, demonstrou, em mulheres pré-menopáusicas, uma associação entre os genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos e imagens mamográficas com classificação BIRADS 3 e 4 e, em mulheres pós-menopáusicas, uma associação com mamas moderadamente densas e densas. Isoladamente, o genótipo GSTT1 nulo também se mostrou associado a maior densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. Não houve associação entre os alelos e genótipos de GSTP1 e fatores de risco estabelecidos. Nossos dados sugerem que os genótipo nulos de GSTM1 e especialmente de GSTT1 podem estar fortemente associados a densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. A inclusão de análises genotípicas e fatores de risco especialmente prevalentes em uma determinada população poderia ser considerada para aprimorar a estimativa de risco de câncer de mama em populações específicas. No entanto, estudos adicionais do tipo caso-controle devem ser realizados para melhor determinar a relação de risco entre polimorfismos em genes de baixa penetrância, fatores de risco para câncer de mama e ocorrência de CM em si.

Breast cancer (BC) is the second most frequent malignant tumor in the world and the most frequent in women. It is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and non-genetic risk factors. Polymorphisms in low penetrance genes have been associated to breast cancer risk in several populations. In the present study, we determine the allelic and genotypic frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and the GSTP1 Ile105Val polymorphism, and correlate these frequencies to breast cancer risk factors. The sample studied included 750 women (40-69 years) without cancer who participed in the mammographic screening program from the Núcleo Mama Porto Alegre Cohort (NMPOA). The allelic and genotypic frequencies observed did not differ from those reported in other studies with Brazilian samples, but differed significantly from those described in other countries, reinforcing the need for population-specific investigations of polymorphisms in low penetrance genes and their associations with cancer risk. Overall, the women included did not have significant reproductive risk factors for BC. The average lifetime risk of BC estimated according to the Gail model was 7.8% and most patients (n= 731, 97.5%), as expected for women submitted to routine mammographic screening, had benign mammographic findings (BIRADS 1 ou 2). Regarding breast density, although 56% of the women studied were postmenopausal, most (n= 682, 91.0%) still presented moderately dense breasts. We observed that 77.6% of the women included in the study had a body mass index (BMI) corresponding to overweight or obesity. Furthermore, an association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes and mammographic images classified as BIRADS 3 e 4 was observed in pre-menopausal women and an association between these genotypes and moderately dense or dense breasts was observed in post- menopausal women. When each genotype was analysed individually, GSTT1 null was also associated to increased mammographic density in post-menopausal women. There was no association between the alleles and/or genotypes GSTP1 and BC risk factors in this study. Our data suggest that the GSTM1 and especially GSTT1 null genotypes may be strongly related to mammographic density in post-menopausal women. The inclusion of genotypic analyses and frequent breast cancer risk factors for specific populations in risk models could be considered to improve breast cancer risk estimates in such populations. However, aditional case-control studies should be performed to better establish the relationship of the polymorphisms studied here with breast cancer risk factors and breast cancer itself.