Modulação de ZEB1 em células de meduloblastoma humano

Abstract

Meduloblastoma é a neoplasia maligna mais comum de sistema nervoso central em pacientes pediátricos. Além da morbidade referente à doença, o tratamento de meduloblastoma acarreta déficits psicossociais e neurocognitivos. Aproximadamente 30% dos pacientes são refratários ao tratamento e, dentre os pacientes que respondem à terapia com sucesso, há muitos casos de recidivas. ZEB1 é um fator de transcrição fisiologicamente ligado à formação do cerebelo e, no contexto oncológico, é relacionado à malignidade em diversos tumores. O fingolimod está emergindo como terapia antitumoral por inibir histonas deacetilases, modular a expressão gênica e interferir em processos essenciais à sobrevivência do câncer. O objetivo deste trabalho foi investigar a expressão de ZEB1 em meduloblastoma e sua modulação por FTY720. Foram utilizadas as linhagens celulares Daoy e D283 e realizados RT-qPCR para o gene ZEB1. A linhagem celular D283 apresentou maior expressão de ZEB1 que Daoy. O tratamento com o IC50 de fingolimod por 48h reduziu significativamente a expressão de ZEB1 na linhagem celular D283. No modelo de resistência celular desenvolvido, não foram encontradas alterações na expressão de ZEB1. O fingolimod é um promissor candidato à terapia para meduloblastoma, uma vez que já apresentou atividade antitumoral em diversas neoplasias e demonstra efeito neuroprotetor, podendo melhorar a qualidade de vida dos pacientes de meduloblastoma.

Medulloblastomas are the most common malignant Central Nervous System neoplasia in pediatric patients. In addition to disease morbidity, medulloblastoma treatment induces psychosocial and neurocognitive impairment. Approximately, 30% of medulloblastoma patients are refractory and many of the successfully treated patients relapsed. ZEB1 is a transcriptional factor physiologically related to cerebellum formation and pathologically linked to severe tumor malignancies. Fingolimod (FTY720) is an emerging antitumoral drug which acts by inhibiting of histone deacetylases and consequently modulating gene expression and essential cancer processes. The aim of this study was to investigate ZEB1 expression in medulloblastoma and its regulation by fingolimod. Daoy and D283 human medulloblastoma cell lines were used and RT-qPCR was performed to measure ZEB1 expression. D283 cells line presented higher ZEB1 expression compared to Daoy cells. Cells treated with FTY720 for 48 hours showed a significant decrease in ZEB1 expression. No alterations in ZEB1 expression were found in chemoresistant cells. The results suggest that epigenetic mechanisms regulating chromatin state can regulate ZEB1 in medulloblastoma, and modulation of ZEB1 expression may be involved in mediating the effects of fingolimod