Associação de polimorfismos do gene MBL2 com infecções graves em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico : estudo de 10 anos

Abstract

Introdução: Lúpus eritematoso sistêmico (LES) e uma doença multifatorial em que variantes genéticas como do gene MBL2 podem contribuir para sua etiopatogenia e aumento de risco de infecção nesta população. Objetivo: Avaliar a relação entre polimorfismos do gene MBL2 e seus haplótipos da região codificante e promotora e internação, número de internações e total de dias internados para tratamento de infecções graves em pacientes com LES do Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Métodos: Trezentos e vinte e cinco pacientes consecutivos com LES do Hospital de Clínicas de Porto Alegre realizaram análise genética para polimorfismos da região codificante e promotora do gene MBL2 em 2006 sendo acompanhados até 2016. Informações clínicas e laboratoriais foram obtidas além de dados sobre internações, número de internações e total de dias de internação para tratamento de infecções por revisão de prontuários que foram relacionados com polimorfismos do gene MBL2 e seus haplótipos. O modelo de regressão linear foi construído considerando as variáveis que na análise bivariada demonstraram associação significativa com número de internações e total de dias internados além de variáveis com embasamento teórico. Valor de p<0.05 foi considerado estatisticamente significativo em todas as análises. Resultados: Não houve diferença significativa entre a prevalência dos polimorfismos avaliados entre os grupos de pacientes que internaram e os que não internaram para tratamento de infecções graves. Pacientes com alelo C e os haplótipos LY e HY tiveram maior número de internações por infecção grave: homozigoto normal para C: 2 [intervalo interquartil (IIQ) 1-3] e heterozigoto para C: 3 (IIQ 2-6), p=0,038; LY: 2 (IIQ 1-3), p=0,048; HY: 2 (IIQ 1-3), p=0,005. Além disso, os pacientes com HY tiveram menor tempo de internação hospitalar: 18 (IQR 10-38) p=0,041. Após modelo de análise multivariada, a presença de HY permaneceu com menor tempo de internação independente das outras variáveis (-18,11 dias, p=0.021) e pacientes com HY e idade mais avançada no diagnóstico do LES tiveram menos internações (modelo de regressão linear com HY: -1,52, p=0,001; modelo de regressão linear com HY para idade no diagnóstico do LES: -0,42, p=0,006; modelo de regressão linear com LY para idade no diagnóstico do LES: 0,04, p=0,010; modelo de regressão linear com alelo C para idade no diagnóstico do LES: -0,04, p=0,013). Conclusão: A presença do haplótipo HY localizado na região promotora do gene MBL2 leva as internações por infecções graves serem mais curtas provavelmente porque este haplótipo também está relacionado aos genótipos do gene MBL2 que expressam níveis séricos mais altos de MBL. Também a presença do haplótipo HY e idade mais avançada no diagnóstico do LES estão relacionados com menos internações por infecções graves. Esses achados são importantes considerando que infecção e uma causa ainda frequente de morte em pacientes com LES e que não está apenas relacionada com tratamento imunossupressor.

Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multifactorial disease and genetics variants like MBL2 gene was pointed to influence its etiology and increase infection risk in this population. Objective: To evaluate the relation of MBL2 gene polymorphisms and haplotypes of coding and promoter region with hospitalization, number of admission and days of admission for major infection causes in Brazilian SLE patients. Methods: Three hundred and twenty-five consecutive SLE patients from a southern Brazilian outpatient SLE clinic in Hospital de Clínicas de Porto Alegre were genotyped in 2006 for MBL2 gene polymorphisms from coding and promoter region and followed until 2016. Clinical and laboratory data from each patient was obtained and information regarding the need for hospitalization, the number of admissions and amount of days admitted for infection treatment registered by chart review which were then related with MBL2 gene polymorphisms and haplotypes. A linear regression analysis was constructed considering the variables of bivariate analyses associated with number of admissions and total days admitted for major infection treatment besides variables which had a theoretical basement. P-value <0.05 was considered significant in all analyzes. Results: No difference was found in polymorphism prevalence when comparing the group that was admitted for infection treatment form the group who did not. Allele C, haplotype LY e HY patients showed more infection hospitalizations (normal homozygosis for C: 2 [interquartile range (IQR) 1-3], heterozygosis for C: 3 (IQR 2-6), p=0.038; LY: 2 (IQR 1-3), p=0.049; HY: 2 (IQR 1-3), p=0.005) and haplotype HY staid fewer days in hospital for infection treatment: 18 (IQR 10-38), p=0.041. When applied linear regression HY was independently associated with shorter admissions for infections (-18.11 days, p=0.021) and HY with older age at SLE diagnosis had less admissions for infection (HY regression model: -1.52 admissions, p=0.001; HY regression model for age at diagnosis: -0.42, p=0.006; LY regression model for age at diagnosis: -0.04, p=0.010; allele C regression model for age at diagnosis: -0.04, p=0.013). Conclusion: Presence of HY promoter haplotype of MBL2 gene leads to shorter hospitalizations care for infection treatment probably because HY promoter haplotype is also related to higher MBL plasma expression genotypes. Also, HY haplotype and older age at SLE diagnosis are related to less admissions for major infection. This is important considering that infection still a frequent cause of mortality in SLE patients and not only related to immunosuppressive treatment.