Avaliação do efeito tipo antidepressivo de N-acetilcisteína no modelo de estresse crônico imprevisível em camundongos

Abstract

A depressão maior (DM) é a doença psiquiátrica mais diagnosticada em adultos, com caráter crônico e incapacitante. A Organização Mundial da Saúde estima que 17% da população mundial seja acometida pela doença. Entre os muitos fatores relevantes na etiologia da depressão, incluindo genéticos, inflamatórios, imunológicos, comportamentais e ambientais, o estresse vem sendo considerado como um dos principais para o surgimento e desenvolvimento da depressão. Por décadas a teoria monaminérgica da DM foi usada para explicar os substratos neuroquímicos da doença, servindo de base para o mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos (AD). Há lacunas importantes na teoria, que se refletem também nos problemas com os ADs: longo tempo para melhora clínica, baixa adesão devido aos efeitos adversos e, sobretudo, resultados insatisfatórios de respostas clínicas consistentes. A descoberta de que a cetamina possui ação antidepressiva rápida e expressiva, chamou a atenção para a participação do sistema glutamatérgico nesta doença. Tornou-se de interesse a avaliação de drogas que modulam o sistema glutamatérgico e são destituídas dos efeitos adversos dos antagonistas glutamatérgicos semelhantes a cetamina. Uma destas é a Nacetilcisteína (NAC), com provas clínicas indicando sua utilidade como droga adjunta na fase depressiva do transtorno bipolar. Evidências pré-clínicas também mostram ação tipoantidepressivas de NAC. O objetivo desse estudo foi agregar dados relevantes à elucidação do valor do NAC para DM, através do modelo de estresse crônico imprevisível (UCMS), um modelo com validades de face, construto e predição. Foram avaliados: estado do pelo, corticosterona plasmática, glicemia e imunorreatividade da proteína glial fibrilar ácida (GFAP) hipocampal. O UCMS levou a degradação da pelagem dos animais, a aumento nos níveis de corticosterona e diminuição dos níveis de glicemia; não houve alteração em GFAP. NAC e imipramina minimizaram a degradação da pelagem induzida pelo UCMS, mas nenhuma das drogas alterou corticosterona ou glicemia. O efeito de NAC sobre a degradação do pelo induzida pelo UCMS é um dado relevante, já que este é um parâmetro consistente do UCMS. Inconsistências nos outros parâmetros usualmente considerados neste modelo, e a ausência de medida específica de correlato animal de anedonia, impedem uma conclusão mais clara da avaliação de NAC no UCMS. O estudo aponta para as lacunas que devem ser sanadas, tais como doses e tempo de administração, para subsidiar provas clínicas que elucidem o valor de NAC para o tratamento da DM.

Major depression (MD) is the psychiatric condition most frequently diagnosed in grownups, characterized by chronic and incapacitating traits. The World Health Organization estimates that 17% of the world population will suffer from MD. Among the many factors relevant to MD etiology, including genetic, inflammatory, immunologic, behavioral and environmental, stress have been considered as one of the major ones for the emergence and development of MD. For decades, the so called monoaminergic theory of MD was used to explain the neurochemical substrates for the disease, serving as basis for the mechanism of action of antidepressive drugs (AD). There are important gaps in this theory, which are reflected in the AD downsides: long latency for clinical benefits, poor adhesion due to adverse effects and, above all, unsatisfactory clinical outcomes. The discovery that ketamine possesses rapid and marked antidepressive properties called attention to the participation of the glutamate system in MD. It became of interest to evaluate drugs that modulate glutamate but devoid of the adverse effects common to glutamate antagonist such as ketamine. One of this is N-acetylcysteine (NAC), with clinical proofs of usefulness as add on medication for the depressive phase of bipolar disease. Pre-clinical evidence also indicate NAC antidepressivelike properties. The purpose of this study was to add relevant data to the elucidation of the value of NAC for treating MD, through its evaluation at the unpredictable chronic mild stress (UCMS) model in mice, one with accepted face, construct and predictability validities. The fur state, serum corticosterone, glycaemia, and the immunoreactivity of the hippocampal glial fibrilar acid protein (GFAP) were assessed. The UCMS induced fur degradation, increase in glucose levels and diminished corticosterone; no GFAP changes were observed. NAC and imipramine minimized the UCMS-induced fur degradation, but none of the treatments altered corticosterone or glycaemia. The effects of NAC on the degradation of the fur induced by UCMS is a relevant result, since this parameter is consistent with this model. Nevertheless, the inconsistencies of the other parameters usually taken into account with this experimental model and the lack of specific measure of a proper animal correlate of anhedonia, preclude a clear conclusion on the effects of NAC in the UCMS. This study points to knowledge gaps that need to be resolved, such as dose and duration of treatment, in order to subsidize clinical proofs that can decide on the value of NAC for treating MD.