Caracterização clínica e molecular da displasia campomélica e de outras displasias esqueléticas com manifestação pré-natal no Brasil

Abstract

O presente trabalho aborda como questão central o estudo do conjunto de doenças genéticas conhecido como displasias esqueléticas. Apesar de individualmente raras, coletivamente as displasias esqueléticas representam uma importante causa de mortalidade perinatal. A maioria das anormalidades nesse grupo é de origem monogênica, podendo ser herdada de forma dominante, recessiva ou ligada ao X. Atualmente, são reconhecidas mais de 450 displasias esqueléticas distintas, com quase metade apresentando manifestações antes do nascimento. Esse é o caso da displasia campomélica, uma doença autossômica dominante grave e geralmente letal do sistema esquelético que ocorre devido a mutações no gene SOX9, um importante regulador do desenvolvimento embrionário. Para esse grupo de displasias de identificação pré-natal, o diagnóstico precoce e acurado é fundamental para o correto manejo da gravidez e planejamento clínico pós-natal, além de ser imprescindível para o aconselhamento genético. O presente estudo relata a caracterização clínica e molecular de uma coorte brasileira de doze pacientes com displasia campomélica. Além de apresentar dados clínicos sobre os pacientes estudados, esse trabalho identificou sete novas mutações no gene SOX9, nunca antes descritas, associadas à displasia campomélica. São apresentados ainda dados referentes à caracterização clínica dos casos de displasia esquelética com detecção pré-natal identificados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre em um período de 20 anos. Foram identificados 33 casos, com frequências de condições específicas de acordo com a literatura médica. Entretanto, não foram detectadas melhorias no diagnóstico pré-natal das displasias esqueléticas em anos mais recentes, como observado em diversas coortes de outros países. Somam-se a esse trabalho dois relatos de casos de pacientes incluídos no estudo que abordam a utilização do diagnóstico genético pré-implantacional e da tomografia computadorizada com reconstrução tridimensional em casos de displasia esquelética. Por fim, esse estudo é concluído com a apresentação de uma proposta para o melhoramento do diagnóstico de displasias esqueléticas no Brasil. Fundamentado por uma vasta literatura especializada, esse manuscrito final apresenta algoritmos diagnósticos simples que podem ser incorporados na prática clínica de instituições e serviços de medicina fetal visando à identificação prénatal mais precisa de condições do espectro das displasias esqueléticas. Em conclusão, espera-se que o presente trabalho possa contribuir para um maior entendimento a respeito do imenso e heterogêneo grupo das displasias esqueléticas. Estudos futuros serão decisivos no estabelecimento de melhores práticas clínicas e laboratoriais no que diz respeito a pacientes diagnosticados com displasias esqueléticas e seus familiares.

The present work aims at studying the group of genetic diseases known as skeletal dysplasias. Although individually rare, collectively the skeletal dysplasias represent an important cause of perinatal death. The majority of abnormalities in this group is of monogenic origin, and may be inherited as dominant, recessive, or X-linked conditions. Currently, over 450 skeletal dysplasias are recognized, with almost half of them manifesting antenatally. This is the case for campomelic dysplasia, a severe, usually lethal autosomal dominant skeletal disease that arises from mutations in SOX9, a major regulator of embryonic development. For this group of dysplasias with prenatal identification, the early and accurate diagnosis is pivotal for proper management of pregnancy and postnatal clinical planning, besides being invaluable for genetic counseling. This study reports the clinical and molecular characterization of a Brazilian cohort of 12 campomelic dysplasia patients. Besides the presentation of clinical data, this work has identified seven new SOX9 mutations, never reported before, and associated to campomelic dysplasia. Data are also presented here regarding the clinical characterization of skeletal dysplasia cases with prenatal detection identified at Hospital de Clínicas de Porto Alegre during the last 20 years, in order to better understand the local singularities and frequencies of this congenital malformation group. Thirty-three skeletal dysplasia cases with prenatal identification and postnatal radiological confirmation were identified, with frequencies of specific conditions being in agreement with the medical literature. However, improvements in the prenatal diagnosis of skeletal dyspalsias in recent years were not observed, as is reported for several cohorts in other countries. Two case-reports of patients included in this study add up to this work, which relate the use of pre-implantation genetic diagnosis and computed tomography with tridimensional reconstruction in cases of skeletal dysplasias. Finally, this work is concluded with the presentation of a proposal for the improvement of the diagnosis of skeletal dysplasias in Brazil. Based on a vast specialized literature, this final manuscript presents diagnostic algorithms that could be incorporated in the clinical practice of fetal medicine institutions and services, aiming to a more accurate prenatal identification of conditions from the skeletal dysplasia spectrum. In conclusion, it is expected that this work will contribute to a better understanding towards the vast and heterogeneous group of skeletal dysplasias. Future studies will be decisive to the establishment of better clinical and laboratorial practices regarding patients diagnosed with a skeletal dysplasia and their relatives.