Síntese de inibidores de colinesterases contendo os núcleos lofina e derivado da d-xilose com potencial aplicação no tratamento da Doença de Alzheimer

Abstract

Atualmente a doença de Alzheimer (DA) permanece sem cura, do mesmo modo a causa da patologia segue desconhecida. Os principais sintomas da doença estão atrelados aos déficits na transmissão colinérgica, sendo assim, uma das estratégias para o tratamento paliativo da doença consiste na restauração dos níveis do neurotransmissor acetilcolina no sistema nervoso central, através de fármacos que atuam como inibidores reversíveis de enzimas colinesterases (ChEI). A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento sintomático da DA. Nesse contexto, os análogos diméricos da tacrina apresentaram capacidade inibitória de enzimas colinesterases satisfatoriamente maior do que a tacrina. Moléculas do tipo bis-tacrina demonstram interação simultânea nos dois sítios das enzimas, tanto o catalítico (CAS), como o periférico (PAS). Seguindo essa lógica de design, novas moléculas ChEI híbridas que possuam dois núcleos diferentes, os quais tenham a capacidade de interação com ambos sítios da enzima, além de possível atuação em algum outro fator da doença, que é multifatorial, vêm sendo amplamente estudadas. No presente trabalho, a estratégia de hibridização molecular foi utilizada com o intuito de sintetizar moléculas híbridas que contenham os núcleos lofina e derivados de carboidratos unidos por uma cadeia espaçadora metilênica. Com o objetivo de sintetizar esses híbridos, foi necessário primeiramente realizar a síntese do intermediário N-alquilaminolofina. Para a síntese desse intermediário foi realizada a estratégia de proteção/desproteção de um dos grupamentos amino, para posteriormente realizar a reação tetracomponente a fim de formar o núcleo lofina. Uma reação de substituição nucleofílica entre as N-alquilaminolofinas e os derivados de carboidratos eletrofílicos foi realizada, gerando as moléculas híbridas finais de interesse. Os compostos obtidos neste trabalho foram caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, além de terem sido feitos ensaios preliminares in vitro de atividade de inibição das enzimas colinesterases, os quais mostraram uma alta afinidade desses compostos com as enzimas colinesterases. Deve-se ressaltar que a presença do núcleo carboidrato pode conferir maior biocompatibilidade e menor toxicidade aos fármacos. Além disso, cálculos de modelagem molecular dos híbridos foram realizados para verificar as interações intermoleculares no sítio ativo das enzimas.

Despite decades of extensive research, there is still no cure for Alzheimer's disease (AD) and its cause remains unknown. The main symptoms of this disease are linked to the deficits in the cholinergic transmission. Therefore, one of the palliative treatment strategies of the disease is the restoration of the neurotransmitter acetylcholine levels in the central nervous system through drugs that act as reversible cholinesterase inhibitors (ChEI). Tacrine was the first drug approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the symptomatic treatment of AD. In this context, the dimeric analogs of tacrine showed greater inhibitory capacity of cholinesterase enzymes than tacrine. Bis-tacrine molecules demonstrate simultaneous interaction in both catalytic (CAS) and peripheral (PAS) sites. Following this design logic of new ChEI molecules, hybrid drugs that have two different nuclei have been extensively studied. This kind of drugs have the ability to interact with both enzyme sites and possibly act in some other factor of the disease, since it is a multifactorial disease. In this work, the molecular hybridization strategy was used to synthesize hybrid molecules containing the lofine nuclei and carbohydrate derivatives bound by a methylene spacer. In order to synthesize these hybrids, it was first necessary to synthesize the N-alkylaminolofine intermediate. For the synthesis of this intermediate the protection/deprotection strategy of one of the amino groups was carried out, which was followed by the the tetracomponent reaction in order to form the lofina nuclei. A nucleophilic substitution reaction between the N-alkylaminolofins and the electrophilic carbohydrate derivatives was performed, generating the final hybrid molecules. The compounds obtained in this work were characterized by 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy, in addition to preliminary in vitro studies of inhibition activity of the cholinesterase enzymes which showed a high affinity of the compounds with the cholinesterase enzymes. It should be emphasized that the presence of the carbohydrate nucleus may confer greater biocompatibility and lower toxicity to the drugs. In addition, docking studies of the hybrids were performed in order to verify the enzyme ligand interactions in the active site of the enzymes.