Imunogenética da esclerose múltipla o papel dos genes CCR5 e GSTT1

Abstract

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória multifatorial que afeta o sistema nervoso central. Sua patogênese não é completamente compreendida, mas os aspectos principais da doença são a inflamação e a neurodegeneração, os danos causados pela resposta imunológica contra componentes da bainha de mielina causam déficit na propriedade de condução dos impulsos nervosos pelos axônios. A forma remitente recorrente é configurada por ataques agudos seguidos de recuperação completa ou incompleta dos indivíduos após um curto período de tempo, enquanto a forma progressiva é definida pela progressão dos sintomas e declínio gradual das funções neurais, geralmente envolvendo as mesmas áreas do SNC que eram afetadas na fase recorrente da doença. Diversos fatores têm sido relacionados ao desenvolvimento e à distribuição geográfica da EM no mundo como radiação ultravioleta, aspectos socioculturais e demográficos, estilo de vida e hábitos pessoais. A inflamação durante a EM afeta apenas o SNC, sugerindo fortemente que células T e B são recrutadas seletivamente para resposta direcionada a um antígeno específico expresso somente no SNC. A produção de citocinas inflamatórias por essas células promove a exacerbação da inflamação, recrutando novas células que atravessam a barreira hematoencefálica com a participação de quimiocinas. Populações de células Th1 no líquido cefalorraquidiano expressam amplamente CCR5 em suas membranas. Além disso, CCR5 também é altamente expresso em macrófagos/micróglia, células T CD8 e monócitos presentes no sítio da inflamação na EM. Como a perda de função desse receptor está potencialmente associada com a redução da infiltração de linfócitos no SNC, este trabalho teve como alvo avaliar os possíveis papéis do CCR5 no desenvolvimento da esclerose múltipla, analisando aspectos genéticos e clínicos nos pacientes para comparar com grupo controle (estudo caso/controle). Para isso, 261 pacientes e 435 indivíduos saudáveis foram genotipados para CCR5Δ32. As frequências alélicas e genotípicas dos pacientes foram comparadas com as dos controles, e entre os pacientes de acordo com a forma clínica e a severidade da doença (através do EDSS e MSSS). Nossos resultados indicaram que a deleção CCR5Δ32 contribui como um fator de proteção contra o desenvolvimento e progressão da esclerose múltipla em Euro-descendentes no Brasil. Além disso, as respostas inflamatórias elevam a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio pelos macrófagos ativados e micróglia, que 13 produzem aos neurônios e contribuem para a sinaptopatia e atrofia neuronal. Além disso, o estresse oxidativo está relacionado à perda da integridade da barreira hematoencefálica e invasão dos linfócitos ao SNC. As Glutationas S-Transferases são enzimas detoxificantes de fase II que possuem múltiplos papéis biológicos, sendo necessárias para a proteção das células contra estresse oxidativo. Portanto, este trabalho também avaliou os possíveis papéis da Glutationa S-Transferase T1 no desenvolvimento da esclerose múltipla, para isso, foram genotipados 246 pacientes e 328 indivíduos saudáveis para deleção do alelo GSTT1 e os dados foram comparados (estudo caso/controle). Além disso, a deleção foi analisada em relação à severidade e progressão da doença. Nossos dados não indicaram relação entre a deleção do alelo com risco à esclerose múltipla e com a severidade da doença.

Multiple sclerosis is a multifactorial inflammatory disease that affects the central nervous system. Its pathogenesis is not fully understood, but the main aspects are inflammation and neurodegeneration, the damage caused by the immune response against the myelin sheath causes a deficit in the conduction property of the nerve impulses by the axons. The recurrent remitting form of disease is configured as acute attacks followed by complete or partial recovery of individuals after a short period, while the progressive form is defined as the progression of symptoms and gradual decline of neural functions, usually involving the same areas of the CNS that were affected in the recurrent phase of the disease. Several factors have been related to the development and geographical distribution of MS in the world as ultraviolet radiation, sociocultural and demographic aspects, lifestyle and personal habits. Inflammation during MS affects only the CNS, strongly suggesting that T and B cells are selectively recruited for targeted response to a specific antigen expressed only in the CNS. The production of inflammatory cytokines by these cells promotes inflammatory exacerbation by recruiting other cells that cross the blood-brain barrier through migration mediated by chemokines. Th1 cell populations in cerebrospinal fluid extensively express CCR5 in their membranes. In addition, CCR5 is highly expressed in macrophages/microglia, CD8 T cells and monocytes present at the inflammation site during MS. As the loss of function of this chemokine receptor is potentially associated with reduced lymphocyte infiltration in the CNS, this study aimed to assess the possible role of CCR5 in the development of multiple sclerosis, analyzing genetic and clinical aspects in patients to compare with control group (case / control study), 261 patients and 435 healthy individuals were genotyped for CCR5Δ32. The patients allelic and genotype frequencies were compared with those of the control group, and among patients according to the clinical form and severity of the disease (through EDSS and MSSS). Our results indicated that deletion CCR5Δ32 contributes as a protective factor against the development and progression of multiple sclerosis in European-derived from Brazil. In addition, inflammatory responses increase reactive oxygen and nitrogen species production by activated macrophages and microglia, which produce the neurons and contribute to synaptopathy and neuronal atrophy. In addition, oxidative stress is related to integrity loss of blood-brain barrier and invasion of 15 lymphocytes to the CNS. Glutathione S-Transferases are phase II detoxifying enzymes that have multiple biological roles and are necessary for the protection of cells against oxidative stress. Therefore, this study also assessed the possible roles of Glutathione S-Transferase T1 in the development of multiple sclerosis. 246 patients and 328 healthy individuals were genotyped for deletion of the GSTT1 allele and data were compared (case-control study). In addition, the deletion was analyzed in relation to the disease severity and progression. Our data did not indicate any relation between the deletion of the GSTT1 with risk of multiple sclerosis and the severity of the disease.