Thermoregulatory control by Agrp neurons during postnatal development in mice

Abstract

Thermoregulation is a physiological process that is important for the survival of mammals during the early postnatal development. Despite the importance of thermoregulation in early development, the neuronal substrates that modulate this process are not well understood. In this dissertation, I studied the contribution of the Agouti-Related protein (Agrp) neurons to the control of thermoregulation during postnatal development in mice. I found that Agrp neurons were activated once animals were isolated at room temperature (≈23 ºC) from the nursing nest. Warm temperatures (≈35 ºC) blunted this effect. Also, using in vivo fiber photometry, Agrp neuronal activity presented rapid dynamics when isolated P16-P17 pups were submitted to changes in the surface floor temperature of the apparatus. To better comprehend the role of Agrp neurons in thermoregulation we used chemogenetic and pharmacological approaches. Chemogenetic activation of these neurons led to a rapid decrease in skin temperature. This decrease in skin temperature was blunted in P10 mice deficient for neuropeptide Y (NPY). Additionally, ghrelin, a gut-hormone that activates the Agrp neurons, also decreased skin temperature in P10 mice, an effect that was blunted in Y1RKO mice. These results suggest that Agrp neurons modulate thermoregulation in neonatal mice via NPY and, likely, Y1R. Our findings highlight the importance of the Agrp neurons in the control of thermoregulation in mice during postnatal development.

A termorregulação é um processo fisiológico crítico para a sobrevivência dos mamíferos durante o período de desenvolvimento pós-natal. Apesar da importância da termorregulação durante o período do desenvolvimento pós-natal, os mecanismos neuronais que modulam a termorregulação não são bem elucidados. Nesta dissertação, eu avaliei a contribuição dos neurônios que expressam a proteína relacionada ao agouti (AGRP) para o controle da termorregulação em camundongos durante o desenvolvimento pós-natal. Observei que os neurônios Agrp tornaram-se ativos quando os camundongos foram isolados do ninho à temperatura ambiente (≈23 ºC). Porém, quando os animais foram isolados com um suporte térmico que mimetiza temperaturas encontradas no ninho (≈35 ºC), a ativação desses neurônios foi atenuada. Além disso, utilizando fotometria por fibra óptica in vivo, verificamos que a atividade dos neurônios Agrp apresentou uma rápida dinâmica quando animais no dia pós-natal 16-17 (DPN16-17) foram isolados e submetidos à variações na superfície do chão do aparato. Além disso, a fim de compreender o papel dos neurônios Agrp na termorregulação, utilizamos abordagens quimiogenéticas e farmacológicas. A ativação específica desses neurônios por meio de estratégia quimiogenética promoveu uma rápida queda na temperatura da pele dos animais. Essa queda na temperatura foi suprimida em camundongos DPN10 nocautes para expressão do neuropeptídeo Y (NPY). Adicionalmente, grelina, um hormônio derivado do estômago que ativa os neurônios Agrp, também promoveu queda na temperatura da pele dos animais, um efeito que foi diminuído em camundongos nocaute para o receptor de NPY Y1 (Y1R). Esses resultados sugerem que os neurônios Agrp controlam a termorregulação via mecanismos dependentes de NPY e, possivelmente, Y1R. Nossos achados demonstram a importância dos neurônios Agrp no controle da termorregulação em camundongos durante o desenvolvimento pós-natal.