Metilfenidato causa alterações neuroquímicas e comportamentais em ratos

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade é um transtorno prevalente e debilitante, diagnosticado com base em persistentes níveis de hiperatividade, desatenção e impulsividade. Fármacos estimulantes têm sido eficazes no tratamento desse transtorno, sendo que o metilfenidato é o agente terapêutico mais prescrito. Semelhante às ações celulares e comportamentais dos estimulantes cocaína e anfetamina, o metilfenidato aumenta a liberação e bloqueia a recaptação de dopamina e noradrenalina no cérebro de mamíferos. Milhares de crianças são tratadas com o metilfenidato para o déficit de Atenção/Hiperatividade, mas as consequências neuroquímicas desse tratamento a longo prazo, ainda não estão completamente elucidadas. No presente trabalho nós investigamos os efeitos do metilfenidato sobre alguns parâmetros bioquímicos e comportamentais em ratos. Considerando que os efeitos do metilfenidato sobre o metabolismo do sistema nervoso central são pouco conhecidos e que a Na+,K+-ATPase é essencial para o funcionamento normal do cérebro, inicialmente avaliamos o efeito desse psicoestimulante (1,0, 2,0 e 10,0 mg/kg) sobre a atividade dessa enzima em cérebro de ratos jovens (25 dias de idade) e adultos (60 dias). Resultados mostraram que a administração aguda de metilfenidato aumentou a atividade da Na+,K+-ATPase em hipocampo, córtex pré-frontal e estriado de ratos jovens e adultos. A administração crônica de metilfenidato a ratos jovens também estimulou a Na+,K+-ATPase em hipocampo e córtex pré-frontal, mas não em estriado. Em ratos adultos, o metilfenidato estimulou a Na+,K+-ATPase em todas as estruturas cerebrais estudadas, sugerindo que a ativação dessa enzima pode ser resultado dos efeitos do metilfenidato sobre o desenvolvimento do cérebro e excitabilidade neuronal. Considerando que estudos recentes têm indicado que o metilfenidato pode causar alterações no comportamento de animais, também investigamos o efeito da administração crônica de metilfenidato (2,0 mg/Kg) sobre a memória espacial em ratos jovens (15 dias). O imunoconteúdo do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e a atividade da acetilcolinesterase (AChE) em hipocampo e córtex pré-frontal de ratos também foram avaliados. Os resultados mostraram que os animais tratados com metilfenidato apresentaram prejuízo na memória espacial na tarefa do labirinto aquático de Morris. Observamos também uma redução no imunoconteúdo de BDNF e aumento na atividade da AChE no córtex pré-frontal, mas não em hipocampo de ratos tratados com metilfenidato. Nossos resultados sugerem que o déficit na memória espacial pode estar relacionado com a diminuição nos níveis de BDNF e aumento da AChE no córtex pré-frontal de ratos jovens submetidos à administração de metilfenidato. Os resultados desse trabalho, em conjunto, mostraram que o metilfenidato causa alterações neuroquímicas e comportamentais em animais, que podem ser prejudiciais ao desenvolvimento do cérebro.

Attention-deficit hyperactivity disorder is a prevalent and debilitating disorder diagnosed on the basis in persistent levels of overactivity, inattention and impulsivity. Stimulant medications have been effective for the treatment of this disorder, and the methylphenidate is the most prescribed therapeutic agent. Similar to the cellular and behavioral actions of the stimulants cocaine and amphetamine, the methylphenidate enhances the release and blocks the reuptake of dopamine and norepinephrine in mammalian brain. Thousands of children receive methylphenidate for attention deficit/hyperactivity disorder, yet the long-term neurochemical consequences of treatment are unknown. In the present work we investigate the effects of methylphenidate on some biochemical and behavioral parameters in rats. Considering that methylphenidate effects on central nervous system metabolism are poorly known and that Na+,K+-ATPase is essential to brain normal function, we initially evaluated the effect of this psychostimulant (1.0, 2.0 or 10.0 mg/Kg) on Na+,K+-ATPase activity in the cerebrum of young (25 days old) and adult (60 days old) rats. Our results showed that acute methylphenidate administration increased Na+,K+-ATPase activity in hippocampus, prefrontal cortex, and striatum of young and adult rats. Chronic administration of methylphenidate to young rats also increased Na+,K+-ATPase activity in hippocampus and prefrontal cortex, but not striatum. In adult rats, methylphenidate increased the Na+,K+-ATPase activity in all cerebral structures studied, suggesting that the activation of this enzyme might be the result of the effects of methylphenidate on brain development and neuronal excitability. Considering that recent studies have indicated that methylphenidate causes behavior alterations in animals, also investigated the effect of chronic methylphenidate (2.0 mg/Kg) administration to young rats (15 days old) on spatial memory. Brain-derived neurotrophic factor immunocontent (BDNF) and acetylcholinesterase (AChE) activity in hippocampus and prefrontal cortex were also evaluated. Results showed that methylphenidate-treated rats presented impaired performance on Morris water maze task. We also observed reduction on BDNF immunocontent and increased AChE activity in prefrontal cortex, but not in hippocampus of rats treated with methylphenidate. Our results suggested that the deficit in spatial memory may be related to decreased BDNF immunocontent and increased AChE in prefrontal cortex of young rats subjected to methylphenidate administration. The results of this work, together, showed that the methylphenidate causes neurochemical and behavioral changes in animals, which can be harmful to brain development.