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Efeitos da dehidropiandrosterona (DHEA) sobre o metabolismo muscular e a função renal em ratos diabéticos

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Efeitos da dehidropiandrosterona (DHEA) sobre o metabolismo muscular e a função renal em ratos diabéticos

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Título Efeitos da dehidropiandrosterona (DHEA) sobre o metabolismo muscular e a função renal em ratos diabéticos
Autor Jahn, Matheus Parmegiani
Orientador Kucharski, Luiz Carlos Rios
Co-orientador Ribeiro, Maria Flavia Marques
Data 2010
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Fisiologia.
Assunto Deidroepiandrosterona
Diabetes
Estresse oxidativo
Fisiologia renal
Glicose : Metabolismo
Resumo A diabetes melito é caracterizada por um grupo de distúrbios metabólicos resultantes de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou em ambos. A hiperglicemia crônica da diabetes está associada a danos a longo prazo a diversos órgãos, principalmente olhos, rins, nervos, coração e vasos sangüíneos, e estas complicações possuem uma relação direta com um desequilíbrio redox nestes órgãos. Diferentes substâncias tem sido experimentadas como estratégias para a prevenção das complicações da diabetes, especialmente substâncias com potencial antioxidante, como a dehidroepiandrosterona (DHEA). A DHEA é um hormônio esteróide endógeno envolvido em diversas funções biológicas, mas seus efeitos sobre o metabolismo muscular e sobre a função renal na diabetes ainda não estão completamente claros. Este estudo teve como objetivo estudar os efeitos do tratamento crônico com DHEA, em ratos controles e diabéticos, sobre alguns parâmetros metabólicos, funcionais e do estresse oxidativo no músculo esquelético e nos rins, por meio da análise do metabolismo da glicose, da expressão da Akt e do GLUT4, do peróxido de hidrogênio e dos níveis de tiorredoxina (Trx) no músculo esquelético; bem como a análise da função renal, do metabolismo da glicose, da expressão do Fator Transformador de Crescimento β1 (TGF-β1) urinário e dos níveis de glutationa no tecido renal. Ratos diabéticos foram tratados com injeções subcutâneas de DHEA na dose de 10 mg/kg diluída em óleo, uma vez por semana, por cinco semanas. Os resultados mostraram que houve uma diminuição na glicose plasmática, provavelmente ligada a um aumento na oxidação da glicose no tecido muscular, ou ao aumento da captação por outros tecidos. Apesar do aumento na expressão do GLUT4 no músculo dos ratos tratados com DHEA, somente os animais controles apresentaram maior captação de glicose, mostrando que o GLUT4 pode estar presente em maior quantidade, mas não estar ativo nos ratos diabéticos tratados com DHEA. Os baixos níveis da Akt e da Trx nos diabéticos foram reduzidos ainda mais com o tratamento com DHEA, indicando um ambiente favorável ao desequilíbrio redox no músculo. Os ratos diabéticos tratados com DHEA apresentaram níveis de creatinina plasmática mais elevados e o clearance de creatinina foi menor. A captação e a oxidação de glicose foram menores na medula renal dos ratos diabéticos tratados com DHEA. O TGF-β1 urinário e os níveis de glutationa total foram maiores nos ratos diabéticos tratados com DHEA. O tratamento com DHEA parece ser prejudicial para o tecido renal, já que reduziu a taxa de filtração glomerular, diminuiu o metabolismo na medula renal e aumentou a expressão do TGF-β1 urinário, e a resposta compensatória do sistema da glutationa, provavelmente através de um mecanismo envolvendo um efeito pró-oxidante ou prófibrótico deste esteróide ou de algum de seus derivados. Embora tenha ocorrido uma redução na glicemia, e este poderia ser um efeito favorável, foram observados diversos efeitos prejudiciais, como a redução na Akt e na Trx no músculo, a redução no metabolismo e na função renal, o aumento no TGF-β1 urinário e a geração de um ambiente mais favorável ao desequilíbrio redox nestes tecidos. Desta forma, mais estudos são necessários para se obter uma melhor compreensão dos efeitos deste hormônio na diabetes.
Abstract Diabetes mellitus is characterized by a group of metabolic disorders resulting from defects in insulin secretion, insulin action or both. The chronic hyperglycemia of diabetes is associated with long-term damage to various organs, especially eyes, kidneys, nerves, heart and blood vessels, and these complications have a direct relationship with a redox imbalance in these organs. Different substances have been tried as a strategy for preventing complications of diabetes, especially substances with antioxidant potential, such as dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA is an endogenous steroid hormone involved in a number of biological functions, but its effects on muscle metabolism and on renal function in diabetes are not yet fully understood. The aim of this study is to assess the effect of chronic DHEA treatment in diabetic and control rats on some metabolic and funcional parameters and on oxidative stress in skeletal muscle and kidneys, through the analysis of glucose metabolism, the expression of Akt and GLUT4, hydrogen peroxide and the levels of thioredoxin (Trx) in skeletal muscle, as well as analysis of renal function, glucose metabolism, the expression of urinary Transforming Growth Factor β1 (TGF-β1) and the levels of total glutathione in renal tissue. Diabetic rats were treated with subcutaneous injections of a 10 mg/kg dose of DHEA diluted in oil, once a week for five weeks. The results showed a decrease in plasma glucose, probably linked to an increase in glucose oxidation in muscle tissue, or increased uptake by other tissues. Despite the increased expression of GLUT4 in the muscle of DHEA treated rats, only the control animals showed greater glucose uptake, showing that GLUT4 may be present in higher quantity, but not be active in diabetic rats treated with DHEA. Low levels of Akt and Trx in diabetics were reduced further by treatment with DHEA, indicating a favorable environment to redox imbalance in the muscle. Diabetic rats treated with DHEA had significantly higher plasma creatinine and creatinine clearance was lower. The glucose uptake and oxidation were lower in the renal medulla of diabetic rats treated with DHEA. Urinary TGF-β1 and levels of total glutathione were higher in diabetic rats treated with DHEA. Treatment with DHEA appears to be detrimental to the renal tissue, since it reduced the glomerular filtration rate, decreased metabolism in the renal medulla and increased the expression of urinary TGF-β1 and the compensatory response of the glutathione system, probably through a mechanism involving a pro-oxidant or a pro-fibrotic effect of this steroid or any of its derivatives. Although a reduction in blood glucose occurs, and this could be a favorable effect, were observed several harmful effects such as reduction in Akt and Trx in the muscle, the reduction in metabolism and kidney function, increase in urinary TGF-β1 and generating an environment more conducive to redox imbalance in these tissues. Thus, further studies are needed to gain a better understanding of the effects of this hormone in diabetes.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/23756
Arquivos Descrição Formato
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