Homogeneização de fenótipo de sinalização de ERK no tratamento quimioterápico de glioblastoma

Abstract

Entre os tumores cerebrais malignos, o glioblastoma multiforme é o mais comum, tendo como características elevados graus de proliferação e invasão, além de uma heterogeneidade intratumoral que contribui para resistência e menor sobrevida dos pacientes. A heterogeneidade pode ter diversas origens e faz com que células de uma mesma população respondam de maneira diferente a um mesmo estímulo. Nesse sentido, uma das vias celulares que controlam a proliferação e sobrevivência das células é a via de sinalização de ERK, que também está relacionada com processos de tumorigênese e fenótipos oncogênicos. Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi gerar populações de células tumorais com fenótipos homogêneos de sinalização de ERK, visando compreender e comparar suas respostas ao tratamento quimioterápico e seus efeitos no desfecho de morte e proliferação celular. Para isso, a sinalização de ERK em células tumorais de glioblastoma foi marcada com fluorescência verde, permitindo o acompanhamento da atividade da via ao longo do tempo. Com o uso de um inibidor e um ativador da via, foi possível modular a atividade de ERK antes e depois da adição do quimioterápico. Os resultados demonstram que durante o tratamento com temozolomida (TMZ), as células de todas as populações sofreram reduções em seus níveis de variância de atividade ERK, com exceção do grupo em que a via foi ativada previamente. Após 10 dias, em resposta a um retratamento com TMZ, o comportamento da atividade de ERK nas células permaneceu estável e mais heterogêneo, demonstrando uma adaptação da população em relação aos efeitos do quimioterápico. Embora alguns grupos tenham apresentado um aumento na heterogeneidade de sinalização de ERK nos dias subsequentes ao retratamento, os níveis de proliferação celular se mantiveram semelhantes para todas as populações, independente da combinação de drogas. Ademais, a proporção de células senescentes aumenta após o retratamento, atingindo cerca de 70% de cada população contra 30% presente no primeiro tratamento. Em suma, o tratamento quimioterápico com TMZ influencia na heterogeneidade da sinalização de ERK em células tumorais, e modulações nessa via podem reforçar ou atenuar esses comportamentos.