Efeitos glioprotetores do resveratrol em modelos experimentais de envelhecimento, hiperglicemia e imunossupressão em células astrogliais

Abstract

As células astrogliais são fundamentais para a manutenção da homeostase do sistema nervoso central (SNC), participando ativamente da síntese, liberação e captação de neurotransmissores, do metabolismo energético celular, dos sistemas de defesa antioxidante, da resposta inflamatória, da formação e manutenção da barreira hematoencefálica, assim como da liberação de fatores tróficos. Devido a essas características, os astrócitos tem se tornado um importante alvo de estudos para a homeostasia do SNC. Baseado nisso, destacamos a utilização de moléculas glioprotetoras, incluindo o resveratrol, como estratégias terapêuticas de modulação astroglial em condições crônicas, tais como doenças neurológicas e imunológicas, diabetes e no processo de envelhecimento. Nesse sentido, o objetivo desta tese foi avaliar os efeitos da exposição a longo prazo de resveratrol em condições experimentais de envelhecimento, hiperglicemia e imunossupressão (IFNα/βR-/-) in vitro, caracterizando o potencial glioprotetor desta molécula e os seus potenciais mecanismos de ação em cada modelo experimental. Verificamos a modulação da expressão da proteína cinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK), da heme oxigenase-1 (HO-1), do fator nuclear κB (NFκB), do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), do coativador 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PGC-1α) e da sirtuína 1 (SIRT1), além da modulação de parâmetros astrogliais relacionados com a homeostase celular, como controle do estresse oxidativo, redução de citocinas pró-inflamatórias e aumento de citocinas anti-inflamatórias. Assim, a análise dos nossos resultados demonstra que o resveratrol possui mecanismos de ação glioprotetores comuns nos modelos experimentais avaliados. Nossos achados reforçam seu efeito glioprotetor, assim como seus mecanismos adjacentes e integram uma nova abordagem com perfil preventivo de utilização a longo prazo do resveratrol.

Astroglial cells are fundamental in maintaining the homeostasis of the central nervous system (CNS), particularly by the synthesis, release, and uptake of neurotransmitters; cellular energy metabolism; antioxidant defense; inflammatory response; formation and maintenance of the blood-brain barrier; as well as the release of trophic factors. Due to these characteristics, astrocytes have become an important study target for CNS studies. Based on that, we highlight the use of glioprotective molecules, including resveratrol, as therapeutic strategies for astroglial modulation in chronic conditions, such as neurological and immunological diseases, diabetes, and in the aging process. In this sense, this study aimed to evaluate the effects of long-term exposure to resveratrol under in vitro experimental conditions of aging, hyperglycemia, and immunosuppression (IFNα/βR-/-), as well as to verify the glioprotective potential of this molecule and its potential mechanisms in each experimental model. We verified the modulation of AMP-activated protein kinase (AMPK), heme oxygenase 1 (HO-1), nuclear factor κB (NFκB), nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2), peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC-1α), and sirtuin 1 (SIRT1) pathways, in addition to the modulation of astroglial parameters related to cell homeostasis, such as the balance of oxidative stress, reduction of pro-inflammatory cytokines and increase of anti-inflammatory cytokines. Thus, the analysis of our results demonstrates that resveratrol has common glioprotective action mechanisms in the evaluated experimental models. Finally, our results reinforce the glioprotective effect of resveratrol, as well as its adjacent mechanisms, and integrate a new approach with a preventive profile for long-term use.