Desregulação da clivagem da proteína precursora amiloide em doenças relacionadas ao envelhecimento : câncer e Doença de Alzheimer

Abstract

A clivagem da proteína precursora amiloide (APP) é uma das vias bioquímicas mais amplamente estudadas em biologia, dada sua relevância na fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA), principal causa de demência ao redor do mundo. Entretanto, essa não é a única patologia associada à clivagem da APP; uma série de estudos demonstrou convincentemente que outro produto derivado do processamento dessa proteína, o peptídeo secretado APPα (sAPPα), está implicado em uma série de neoplasias malignas. Interessantemente, há evidências epidemiológicas de uma associação inversa entre a incidência de câncer e a incidência de DA, as quais foram amplamente revisadas ao longo do primeiro capítulo desta tese. Ainda, desenvolvemos a hipótese de que a via da APP possa ser o mecanismo pelo qual essa associação se explica e conduzimos uma ampla revisão da literatura quanto à clivagem da APP, sua regulação e o papel que ela exerce em câncer e DA. Após esse estudo, nós avaliamos o papel que microRNAs exercem na regulação da clivagem da APP em um modelo de neoplasia no qual essa proteína está envolvida, o carcinoma espinocelular oral humano (CEC). Especificamente, nós avaliamos o papel dos microRNAs nesse tumor e um mecanismo potencialmente envolvido na regulação desses miRNAs, as vesículas e partículas extracelulares (VEs). Nossos dados indicaram que as VEs participam na regulação da concentração intracelular de miRNAs e que essa participação é relevante no desenvolvimento e perpetuação das neoplasias.

The amyloid precursor protein (APP) cleavage is a widely studied biochemical pathway because of its relevance in Alzheimer disease (AD), the main cause of dementia worldwide. Nonetheless, this is not the only disease associated to APP cleavage; many studies have shown that another byproduct from APP processing, the secreted APPα peptide (sAPPα), is implied in several neoplasms. Interestingly, there is epidemiological evidence on an inverse association between cancer incidence and AD incidence. This has been extensively reviewed in the first chapter. Also, we have hypothesized that APP cleavage may be the underlying mechanism which explains this association and conducted an broad review on APP cleavage, its regulation and the role it plays in cancer and in AD. Afterwards, we evaluated the role played by microRNAs in APP cleavage regulation in oral squamous cells carcinoma (OSCC), a kind of tumor APP is involved with. Specifically, we evaluated microRNAs role in this tumor and a mechanism potentially involved in these microRNAs regulation, the extracellular vesicles (EVs). Our data indicate that EVs participate in the regulation of intracellular miRNAs concentration and that this participation is relevant to the development and perpetuation of neoplasms.