Avaliação do papel de células supressoras derivadas da linhagem mieloide na progressão da leucemia mieloide aguda

Abstract

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é caracterizada pela proliferação clonal e diferenciação anormal de progenitores da linhagem mieloide que resultam no acúmulo de blastos na medula óssea e sangue periférico dos pacientes. Posto que a expansão das células neoplásicas ocorre na medula óssea, há interação direta destas células com os componentes do sistema imune. Nesse contexto, a LMA é um câncer com forte caráter imunossupressor, o que facilita a progressão da doença e prejudica a eficácia de potenciais imunoterapias. Dentre os elementos que merecem destaque no microambiente tumoral da LMA, estão as células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs). As MDSCs são compostas de células heterogêneas divididas em duas principais subpopulações, PMN-MDSCs (MDSCs polimorfonucleares) e MMDSCs (MDSCs monocíticas), de acordo com as características morfológicas e imunofenotípicas que se assemelham às suas células análogas, neutrófilos e monócitos. No câncer, as MDSCs exercem diversos mecanismos de imunossupressão, induzem o crescimento tumoral, e estão associadas ao surgimento de metástases. Entretanto, ainda não foram definidos marcadores padrões para PMNMDSCs, assim como há dúvidas acerca do estágio de maturação destas células. Neste trabalho, avaliamos o enriquecimento de estágios maturativos de neutrófilos e a frequência de PMN-MDSCs e M-MDSCs na medula óssea de pacientes com LMA. Observamos que pacientes com baixa razão de neutrófilos CD11b-CD16- /CD11b+CD16+ apresentam menor sobrevida, e que M-MDSCs e PMN-MDSCs, assim como a razão destas células sobre linfócitos T estão aumentadas em pacientes estratificados no grupo de risco adverso. Além disso, pacientes com a mutação FLT3- ITD também apresentam maior porcentagem de M-MDSCs e razão MMDSCs/ linfócitos T. Ainda, baseado na significância clínica, apontamos para a CD36 como potencial marcador de PMN-MDSCs na LMA. Dessa forma, nossos resultados encorajam a realização de estudos para confirmar o potencial prognóstico de PMNMDSCs e M-MDSCs na LMA, assim como o desenvolvimento de terapias que tenham como alvo estas células.

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a malignancy characterized by clonal proliferation and abnormal differentiation of myeloid progenitors, which results in blasts accumulation in patients bone marrow and peripheral blood. Once malignant cell expansion occurs in bone marrow, there is a direct cross-talk between these cells and the immune microenvironment. In this sense, AML presents a strong immunosuppressive environment, enabling disease progression and hampering immunotherapy. An impacting element of AML immune milieu is the presence of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). MDSCs are a heterogeneous cell population classified in two main populations, PMN-MDSCs (polymorphonuclear MDSCs) and M-MDSCs (monocytic MDSCs), according to the common morphological and immunophenotypic features with its classical counterparts, neutrophils and monocytes. In the set of cancer, MDSCs exert several immunosuppressive mechanisms, induce tumor growth, and are associated with metastasis development. However, there are no standard markers to define PMN-MDSCs, as well as a lack of information regarding its maturation stage. In the present study, we evaluated the enrichment of neutrophils maturation stages and the frequency of PMN-MDSCs and M-MDSCs on AML patients bone marrow. We reported that patients with a low CD11b- CD16-/CD11b+CD16+ neutrophil ratio show poorer overall survival, and that M-MDSCs and PMN-MDSCs, as well as its /T lymphocyte ratio are increased in adverse risk patients. Further, M-MDSCs and M-MDSC/T lymphocyte ratio were increased in FLT3- ITD carrier patients. Based on clinical significance, we pointed to CD36 as a potential marker of PMN-MDSCs in AML. Therefore, our results encourage future research to confirm prognostic potential of PMN-MDSCs and M-MDSCs in AML patients and design therapeutic approaches targeting these cells.