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Polimorfismos em CYP2E1, GSTM1 e GSTT1 e hepatotoxicidade no tratamento da tuberculose

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Polimorfismos em CYP2E1, GSTM1 e GSTT1 e hepatotoxicidade no tratamento da tuberculose

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Título Polimorfismos em CYP2E1, GSTM1 e GSTT1 e hepatotoxicidade no tratamento da tuberculose
Autor Brito, Taís Cestari de
Orientador Zaha, Arnaldo
Data 2010
Nível Mestrado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Centro de Biotecnologia do Estado do Rio Grande do Sul. Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular.
Assunto Epidemiologia
Hepatotoxicidade
Polimorfismo
Tuberculose
Resumo Um grande número de pacientes em tratamento para tuberculose desenvolve algum tipo de reação adversa. A mais grave destas, hepatotoxicidade, é, muitas vezes, atribuída aos metabólitos tóxicos gerados durante a metabolização da isoniazida (INH), principal fármaco do tratamento. A INH é metabolizada pelas enzimas N-acetiltransferase 2 (NAT2), citocromo P450 2E1 (CYP2E1) e glutationa S-transferase (GSTM1 e GSTT1). Polimorfismos nos genes que codificam estas enzimas parecem influenciar na sua atividade e toxicidade, além de estarem distribuídos de forma variável entre as populações. Este estudo foi elaborado com o objetivo de estimar a frequência dos polimorfismos nos genes CYP2E1, GSTM1 e GSTT1, e avaliar a relação destes genes e de fatores de risco com o desenvolvimento de hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 245 pacientes que fizeram tratamento para tuberculose no ambulatório do Hospital Sanatório Partenon (Porto Alegre, RS) com rifampicina, isoniazida e pirazinamida (esquema RHZ). Esses pacientes forneceram termo de consentimento livre e esclarecido, entrevista para coleta de dados clínicos e epidemiológicos e amostra de sangue para exames de provas de função hepática e perfil genético. A identificação dos genótipos foi realizada através das técnicas de PCR para os genes GSTM1 e GSTT (presença ou ausência) e PCR-RFLP para CYP2E1 (SNPs nas posições -1053C>T,-1293G>C e 7632T>A). Através da montagem de um banco de dados com as informações epidemiológicas e genéticas foram testadas possíveis relações entre as características. As frequências dos alelos variantes no gene CYP2E1 foram 8% (-1053), 8,5% (-1293) e 12% (7632). Os genes GSTM1 e GSTT1 estavam ausentes em 42.9% e 12.4% da população, respectivamente. Quinze (6,1%) pacientes desenvolveram hepatotoxicidade. Pacientes com genótipo selvagem em CYP2E1, sendo acetiladores lentos para NAT2, estão sob maior risco de desenvolver hepatotoxicidade. O genótipo nulo para GSTM1 e GSTT1 não teve influência na resposta ao tratamento para essa população. Os fatores de risco associados à hepatite induzida por tuberculostáticos foram: HIV positivo, tuberculose extrapumonar e níveis elevados de transaminases basais.
Abstract Patients under treatment for tuberculosis (TB) frequently suffer adverse drug reactions. The most severe, hepatotoxicity is often related to toxic metabolites produced during the main drug metabolism, isoniazid (INH). INH is metabolized by N-acetyltransferase 2 (NAT2), cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) enzymes. Polymorphisms in coding genes can modulate enzyme activity and toxicity, and are distributed in a variable way among populations. This study was designed to determine the frequency of CYP2E1, GSTM1 e GSTT polymorphisms, and to evaluate whether clinical risk factors and polymorphism are related to drug-induced hepatotoxicity. A total of 245 TB outpatients from Hospital Sanatorio Partenon (Porto Alegre, RS) using INH, RMP and PZA were included in the study. Patients provided a written informed consent, clinical records through an interview and blood sample for liver enzymes tests and genotyping. Individuals were genotyped using polymerase chain reaction (GSTM1 and GSTT) and restriction fragment length polymorphism (CYP2E1) methods. Using a database containing genetic and clinical information, possible relations were tested. The frequencies for the CYP2E1 polymorphic alelles RsaI, PstI and DraI are 8%, 8,5% and 12%, respectively. GSTM1 and GSTT1 genes are deleted in 42.9% and 12.4% of the population. Fifteen patients (6.1%) developed hepatotoxicity. Patients without polymorphisms in CYP2E1, having NAT2 slow acetylator profile, are at higher risk for drug-induced hepatotoxicity. Null genotype for GSTM1 and GSTT1 showed no influence in drug response. HIV, extrapulmonary TB and high baseline levels of transaminases are independent risk factors for hepatotoxicity in this population.
Tipo Dissertação
URI http://hdl.handle.net/10183/33263
Arquivos Descrição Formato
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