Mutações no gene DNMT3A em pacientes com leucemia mielóide aguda no Rio Grande do Sul, Brasil

Abstract

Introdução: A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma neoplasia complexa e heterogênea do tecido hematopoético, causada por mutações, desregulação da expressão gênica e modificações epigenéticas. Vários marcadores moleculares têm sido descritos para LMA, auxiliando a estratificação dos pacientes em grupos de risco. Recentemente, mutações em DNMT3A foram identificadas em 22.1% dos pacientes com LMA, estando independentemente associadas com pior prognóstico. Objetivos: Determinar a freqüência de mutações somáticas no gene DNMT3A e principais translocações cromossômicas em uma amostra de pacientes com LMA, correlacionando com dados clínicos Métodos: Foram pesquisadas, em 82 amostras de medula óssea de portadores de LMA atendidos no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS, Brasil, para mutações somáticas no gene DNMT3A por seqüenciamento e principais transcritos de fusão por RT-PCR. Resultados: A freqüência de mutações no gene DNMT3A foi de 8%(6) sendo 3 do tipo R882H. A freqüência relativa dos transcritos de fusão oriundos das translocações t(8;21), t(15;17), t(9;11) e inv16, respectivamente foram: 6,1%(5), 14,6% (12), 0%(0) e 2,4%(2). Conclusão: A descoberta de mutações recorrentes no gene DNMT3A e sua possível implicação prognóstica pode ser um instrumento valioso para a tomada de decisões terapêuticas. Que nos conste, este é o primeiro estudo sobre a presença de mutações somáticas do gene DNMT3A em portadores de LMA no Brasil. Embora em uma amostra relativamente pequena, a freqüência encontrada destas mutações foi inferior à relatada para pacientes caucasianos, sugerindo uma possível variação etnico-geográfica.

Introduction: Acute Myeloid Leukemia (AML) is a complex and heterogeneous neoplasm hematopoietic tissue, caused by mutations, dysregulation of gene expression and epigenetic modifications. Several molecular markers have been described for AML, helping to classify patients into risk groups. Recently, mutations in DNMT3A were identified in 22.1% of patients with AML and these independently associated with poor prognosis. Aims: Determine the frequency of somatic mutations in the gene DNMT3A and major chromosomal translocations in a sample of patients with AML, correlating with clinical data. Methods: We investigated in 82 samples of bone marrow or peripheral blood of patients with AML treated at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil, for somatic mutations in DNMT3A gene by sequencing and major fusion transcripts by RT-PCR. Results: The frequency of mutations in the DNMT3A gene was 8%(6) 3 being type R882H. The relative frequency of fusion transcripts arising from translocation t(8;21), t(15;17), t(9;11) and inv16, respectively were: 6,1%(5), 14,6% (12), 0%(0) and 2,4%(2). Conclusion: The discovery of recurrent mutations in the DNMT3A gene and its possible prognostic implications can be a valuable tool for making treatment decisions. From what we have recorded, this is the first study on the presence of somatic mutations of the DNMT3A gene in patients with AML in Brazil. Although in a relatively small sample, the frequency of these mutations was found lower than that reported for Caucasian patients and similar to that observed in Asian patients, suggesting a possible ethno-geographic variation.