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Caracterização de um grupo de pacientes em risco para câncer de mama e ovário hereditários quanto a presença e frequência de rearranjos gênicos em BRCA

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Caracterização de um grupo de pacientes em risco para câncer de mama e ovário hereditários quanto a presença e frequência de rearranjos gênicos em BRCA

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Título Caracterização de um grupo de pacientes em risco para câncer de mama e ovário hereditários quanto a presença e frequência de rearranjos gênicos em BRCA
Autor Ewald, Ingrid Petroni
Orientador Prolla, Patrícia Ashton
Data 2012
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas.
Assunto Genes BRCA1
Genes BRCA2
Neoplasias da mama
Rearranjo gênico
[en] BRCA genes
[en] Breast cancer
[en] Founder mutations
[en] Genomic rearrangements
Resumo O câncer de mama é uma das neoplasias malignas mais comuns que afetam mulheres de todo o mundo. No Brasil, o Estado do Rio Grande do Sul tem índices de incidência e mortalidade por câncer de mama que situam-se entre os maiores do país. Aproximadamente 5-10% dos diagnósticos são causados por mutações germinativas em genes de predisposição entre os quais estão BRCA1 e BRCA2, associados à Síndrome de Câncer de mama e Ovário Hereditários (Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome ou HBOC, OMIM #114480).A identificação dos casos hereditários de câncer de mama é importante porque indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital muito superior ao da população para o desenvolvimento de câncer, porque familiares de um afetado podem estar igualmente em risco porque há medidas de rastreamento intensivo e intervenções preventivas que podem diminuir significativamente o risco de câncer em portadores de mutação. O diagnóstico molecular da síndrome HBOC é laborioso e caro devido à heterogeneidade molecular da doença. Famílias que apresentam características indicativas de uma síndrome de predisposição ao câncer de mama e ovário hereditários, mas que são negativas para mutações pontuais em BRCA1/2 vêm sendo testadas para grandes rearranjos visto que essas anormalidades têm sido consideradas como respondendo por, no mínimo, 10% do todos os casos HBOC com mutação identificável, incluindo grandes deleções ou duplicações. Um estudo recente de Portugal, demonstrou que um rearranjo fundador no exon 3 de BRCA2 ocorre em por 8% das famílias HBOC do Norte do país. Os objetivos deste trabalho incluíram a verificação da freqüência e caracterização de rearranjos gênicos nos genes BRCA1 e BRCA2, incluindo a mutação fundadora c.156_157insAlu no exon 3 de BRCA2 em famílias brasileiras dealto risco para a síndrome HBOC. Em um grupo de 145 indivíduos em risco nãorelacionados rastreados para a mutação fundadorac.156_157insAlu no exon 3 de BRCA2 foram encontrados 3 portadores da mutação (prevalência de 2%). Em um grupo de 145 indivíduos de risco não-relacionados rastreados para rearranjos gênicos em BRCA1 e BRCA2 pela técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) foram identificados 4 portadores de mutação germinativa, sendo a mutação em dois deles um rearranjo gênico no gene BRCA1 (1,4%) envolvendo sequencias Alu. Rearranjos gênicos em BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por uma parcela das mutações em famílias HBOC Brasileiras. O presente estudo, envolvendo uma série grande de famílias com o fenótipo da síndrome HBOC, não identificou novos rearranjos fundadores, no entanto, demonstrou a presença de rearranjos tanto em BRCA1 quanto em BRCA2, reiterando a importância da busca ativa por estas alterações, que dificilmente são identificadas por técnicas convencionais de sequenciamento gênico. A técnica de MLPA associada a um protocolo específico para detecção da mutação fundadora Portuguesa c.156_157insAlu podem ser utilizadas como estratégia inicial de rastreamento de mutações em famílias Brasileiras com a síndrome. Os resultados apresentados aqui, no entanto, indicam que mutações serão identificadas em menos de 10% dos casos utilizando esta estratégia.
Abstract Breast cancer is one of the most common malignancies affecting women worldwide. In Brazil, the State of Rio Grande do Sul has incidence rates and mortality from breast cancer are among the largest in the country. Approximately 5-10% of the cases are caused by germline mutations in predisposing genes including BRCA1 and BRCA2 are associated with the syndrome of breast and ovarian cancer Hereditary (Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome or HBOC, OMIM # 114480). The identification of inherited cases of breast cancer is important because affected individuals have cumulative risk life much higher than the population for developing cancer because of an affected family may also be at risk because there are measures of intensive screening and preventive interventions that can significantly decrease the risk of cancer in mutation carriers. The molecular diagnosis of HBOC syndrome is laborious and expensive due to the molecular heterogeneity of the disease. Families that have characteristics indicative of a cancer predisposition syndrome of hereditary breast and ovarian cancers, but are negative for mutations in BRCA1/2 have been tested for large rearrangements because these abnormalities have been identified as accounting for at least 10 % of all cases HBOC identifiable mutation, including large deletions or duplications. A recent study from Portugal, the founder showed that a rearrangement in exon 3 of BRCA2 occurs in 8% of HBOC families of the north. The objectives of this work included the verification of the frequency and characterization of gene rearrangements in BRCA1 and BRCA2 genes, including c.156_157insAlu founder mutation in exon 3 of BRCA2 mutations in Brazilian families at high risk for HBOC syndrome. In a group of 145 individuals at risk unrelated traced to c.156_157insAlu founder mutation in exon 3 of 3 found BRCA2 mutation carriers (prevalence 2%). In a group of 145 individuals at risk unrelated screened for gene rearrangements in BRCA1 and BRCA2 by the technique of MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification) identified four carriers of germline mutation, and two of the mutation in a gene rearrangement in the gene BRCA1 (1.4%) involving Alu sequences. Gene rearrangements in BRCA1 and BRCA2 account for a portion of HBOC mutations in Brazilian families. This study, involving a large series of families with HBOC syndrome phenotype, no new rearrangements identified founders, however, showed the presence of rearrangements in both BRCA1 and BRCA2, reiterating the importance of active search for these changes, which hardly are identified by conventional techniques of gene sequencing. The technique of MLPA protocol associated with a specific mutation detection founder Portuguese c.156_157insAlu strategy can be used as initial screening for mutations in families with Brazilian syndrome. The results presented here, however, indicate mutations that will be identified in less than 10% of the cases using this strategy.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/53154
Arquivos Descrição Formato
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