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Investigação de estresse oxidativo em pacientes portadores de homocistinúria antes e durante o tratamento

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Investigação de estresse oxidativo em pacientes portadores de homocistinúria antes e durante o tratamento

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Título Investigação de estresse oxidativo em pacientes portadores de homocistinúria antes e durante o tratamento
Autor Vanzin, Camila Simioni
Orientador Vargas, Carmen Regla
Co-orientador Wajner, Moacir
Data 2012
Nível Mestrado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Assunto Erros inatos do metabolismo
Estresse oxidativo
Homocisteína
Homocistinúria
Resumo A homocistinúria é um erro inato do metabolismo dos aminoácidos causado na maioria dos casos pela deficiência na atividade da enzima cistationina-β-sintase. Como resultado da deficiência enzimática, ocorre acúmulo de homocisteína (Hcy) e metionina nos fluidos biológicos, o que leva a uma variedade de manifestações clínicas, envolvendo muitos órgãos e tecidos, mas principalmente os olhos, os ossos, o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central. Como demonstrado por estudos em pacientes e em modelos animais, o estresse oxidativo pode estar envolvido na fisiopatologia de vários erros inatos do metabolismo. Essa condição pode ser causada por uma produção aumentada de espécies reativas, por uma falha nas defesas antioxidantes ou por ambos. Como consequência, o dano oxidativo às biomoléculas é gerado. Estudos em modelos animais demonstram que há uma relação entre Hcy e estresse oxidativo, mas poucos estudos existem avaliando o estresse oxidativo em pacientes portadores de homocistinúria. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi avaliar importantes parâmetros de estresse oxidativo em pacientes homocistinúricos no momento do diagnóstico, em pacientes homocistinúricos em tratamento e em indivíduos saudáveis. Nós verificamos um aumento significativo nos níveis de grupamentos carbonilas e nos níveis de malondialdeído, bem como uma diminuição significativa de grupamentos sulfidrilas e do status antioxidante total no plasma de pacientes homocistinúricos no momento do diagnóstico, em relação aos controles. Pacientes em tratamento apresentaram uma redução significativa do conteúdo de malondialdeído e das concentrações de Hcy e metionina em relação ao grupo diagnóstico. Além disso, foi demonstrada uma correlação significativa negativa entre os níveis de grupamentos sulfidrilas e as concentrações de Hcy e uma correlação significativa positiva entre os níveis de malondialdeído e as concentrações de Hcy. Posteriormente, foram verificados níveis aumentados de dano ao DNA em pacientes homocistinúricos tratados em relação aos controles. Adicionalmente, foi demonstrado pelo estudo in vitro, um efeito concentração dependente da Hcy sobre o dano ao DNA. Avaliados em conjunto, nossos resultados indicam que o estresse oxidativo pode exercer um papel importante na fisiopatologia da homocistinúria e que isso ocorre provavelmente devido às altas concentrações de Hcy encontradas nesses pacientes. Novas abordagens terapêuticas, como o uso de antioxidantes, poderia ser uma alternativa para atingir melhores resultados no tratamento de pacientes homocistinúricos. Além disso, um diagnóstico precoce e, consequentemente, um tratamento precoce, poderia evitar que os pacientes permanecessem por longo tempo submetidos à exposição de altas concentrações de Hcy.
Abstract Homocystinuria is an inherited error of metabolism of amino acids caused in most cases by deficiency of cystathionine β-synthase. As result of enzymatic deficiency, occur accumulation of homocysteine (Hcy) and methionine in biological fluids, which leads to a variety of clinical manifestations, involving many organs and tissues, but mainly the eyes, the bones, the cardiovascular system and the central nervous system. As demonstrated by studies involving patients and animal models, the oxidative stress may be involved in pathophysiology of various inherited errors of metabolism. This condition may be caused by an increased production of reactive species, by a fail in antioxidant defense, or both. Consequently, the oxidative damage to biomolecules is generated. Studies in animal models have been shown a relationship between Hcy and oxidative stress, but scarce studies exist evaluating the oxidative stress in homocystinuric patients. Therefore, the aim of this study was to evaluate important parameters of oxidative stress in homocystinuric patients at diagnosis, in homocystinuric patients under treatment and in healthy individuals. We found a significant increase of carbonyl groups and malondialdehyde levels, as well as a reduction of sulfhydryl groups and total antioxidant status in plasma of homocystinuric patients at diagnosis relative to controls. Patients under treatment presented a significant reduction of the content of malondialdehyde, Hcy and methionine concentrations relative to patients at diagnosis. Furthermore, it was demonstrated a significant negative correlation between sulfhydryl group content and Hcy levels and a significant positive correlation between malondialdehyde and Hcy levels. It was demonstrated also increased levels of DNA damage in homocystinuric patients under treatment relative to controls. Additionally, it was verified by in vitro study, a concentration-dependent effect of Hcy on the DNA damage. Taken together, our date indicate that the oxidative stress may play a important role in pathophysiology of homocystinuria, probably due to high Hcy concentrations found in these patients. New therapeutic approaches, as the use of antioxidants, could be an alternative in order to improve the results of therapy in homocystinuric patients. Furthermore, an early diagnosis and, consequently, an early treatment, could avoid that the patients remain for a long time subjected to exposure of high concentrations of Hcy.
Tipo Dissertação
URI http://hdl.handle.net/10183/60389
Arquivos Descrição Formato
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