Avaliação de polimorfismos em genes envolvidos na resposta imune inata de pacientes infectados com HIV-1 e sua influência na progressão à AIDS

Abstract

Variações em genes de resposta imune têm sido associadas com a progressão à AIDS. Após a infecção pelo HIV a proteína sérica MBL é capaz de reconhecer N-glicanos presentes na glicoproteína viral gp120. Além disso, TLRs reconhecem diferentes moléculas antigênicas do vírus presentes no interior da célula, como o ssRNA viral reconhecido pelo TLR7 e o DNA proviral reconhecido pelo TLR9. O presente estudo investigou a influência de polimorfismos nos genes MBL2, TLR7 e TLR9 na progressão à AIDS em uma população com ancestralidade Europeia e Africana. A partir da investigação retrospectiva de 3.300 prontuários médicos de pacientes HIV+ em atendimento regular, 107 indivíduos foram classificados quanto à progressão para a AIDS (20 progressores rápidos, 29 progressores lentos e 58 outros). Através de técnicas de biologia molecular, polimorfismos na região promotora (H/L, rs11003125 e X/Y, rs7096206) e no exon-1 (R52C, rs5030737; G54D, rs1800450; G57E, rs1800451) do gene MBL2 foram determinados, assim como do gene TLR7 (Gln11Leu, rs179008) e do gene TLR9 (T-1237C, rs5743836 e G1635A, rs352140). Para avaliar a influência dos genótipos na progressão para AIDS, testes estatísticos como Análise de Sobrevivência (Kaplan-meier), regressão de Cox e regressões logísticas binárias foram realizados; além disso, a presença dos alelos CCR5del32 e HLA27/HLA57 foram utilizados como fator de correção. Foram observadas diferenças significativas na composição étnica dentro das categorias de progressão, 58,6% dos pacientes com progressão lenta eram Afrodescendentes (p<0.05). A Análise de Sobrevivência para o polimorfismo -1237T/C no TLR9 revelou uma associação significativa entre os portadores do alelo C e um tempo mediano maior (10 anos) de progressão à AIDS, quando comparado com os portadores do alelo A (6 anos). Além disso, esta associação também foi reproduzida na regressão multivariada de Cox (0,616 Hz, 95% CI 0,379-1,003, p <0,05), incluindo idade e etnia como variáveis. No entanto, ajustando o modelo para a presença dos alelos CCR5del32 e HLA-B27/57 a associação foi perdida. Já para o polimorfismo +1635G/A no TLR9, ao analisar a variação dentro dos grupos étnicos, encontramos uma associação significativa do alelo A com a progressão rápida para AIDS em Eurodescendentes. Nenhum resultado significativo foi encontrado para as variantes investigadas nos genes TLR7 e MBL2. Nossos resultados sugerem que o background genético é importante na progressão à AIDS, embora todos os genes e variantes responsáveis por este comportamento ainda não estejam identificados. Além disso, os dados indicam uma relação entre os polimorfismos -1237T/C e +1635G/A no gene TLR9 e progressão para a AIDS.

Variations in innate immune response genes have been associated with different AIDS progression. In HIV infection MBL (mannose-binding lectin) recognizes N-glycans present in the viral glicoprotein gp120, and TLRs (toll-like receptors) recognizes different HIV molecules present inside the infected cell; ie TLR7 recognizes to viral RNA and TLR9 to proviral DNA. The present study investigated the influence of MBL2, TLR7 and TLR9 polymorphisms in AIDS progression in a population with European and African ancestry in patients from Southernmost Brazil. From 3,300 medical records of HIV+ patients, 107 were classified according to AIDS progression (20 rapids, 58 chronics and 29 slows AIDS progressors). Promoter region (H/L, rs11003125 e X/Y, rs7096206) and exon-1 region (R52C, rs5030737; G54D, rs1800450; G57E, rs1800451) polymorphisms in the MBL2 gene were determined, as well as in TLR7(Gln11Leu, rs179008) and TLR9 (T-1237C, rs5743836 e G1635A, rs352140). To evaluate the influence of genotypes in the progression to AIDS, statistical tests as Survival Analysis, Cox regression and binary logistic regressions were performed. Significant differences were observed in the ethnic composition within progression categories, 58.6% of slow-AIDS progressors patients were African-derived (p<0.05). Kaplan-Meier curves applied to polymorphism -1237T/C in TLR9 revealed a significant association between C allele carriers and longer time (10 years) for AIDS progression when compared with A allele carriers (6 years). Moreover, this association was also reproduced in the multivariate Cox regression (0.616 Hz, 95% CI 0.379 to 1.003, p <0.05), including age and ethnicity as variables. However, adjusting the model to the presence of the alleles CCR5del32 and HLA-B27/57 the association was lost. For the polymorphism +1635G/A in TLR9 gene, when analyzing the variation within ethnic groups, an statistically significant association of allele A (1.966 HZ, 95% CI 1.052 3.674, p<0.05) with rapid AIDS progression was observed in European-derived patients. No significant results for MBL2 and TLR7 polymorphism and AIDS progression were shown. Our data highlights a relationship between the investigated polymorphisms in TLR9 gene and progression to AIDS. In addition, the results suggests the genetic background is important in HIV-1 infection, although several genes and variants responsible by this behavior remain to be identified.