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Observações preliminares sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do RC-3095 : um novo antagonista da bombesina/fator de liberação da gastrina, em pacientes portadores de neoplasias sólidas avançadas

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Observações preliminares sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do RC-3095 : um novo antagonista da bombesina/fator de liberação da gastrina, em pacientes portadores de neoplasias sólidas avançadas

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Título Observações preliminares sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do RC-3095 : um novo antagonista da bombesina/fator de liberação da gastrina, em pacientes portadores de neoplasias sólidas avançadas
Autor Souza, Fabiano Hahn
Orientador Schwartsmann, Gilberto
Data 2006
Nível Mestrado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Assunto Antagonistas da bombesina
Tumores
Resumo O RC-3095 é um novo antagonista sintético de receptores do tipo bombesina/fator de liberação da gastrina (BN/GRP), que produz longas remissões tumorais em modelos de tumores murinos e humanos. Nesta dissertação são apresentados os resultados de dois estudos relevantes para o início de seu desenvolvimento clínico. No primeiro deles, é descrito o seu método de análise no plasma humano. No segundo, são apresentados os resultados de um estudo de fase I em pacientes com câncer avançado, em que é avaliada sua segurança, bem como aspectos de sua farmacocinética no plasma e efeitos farmacodinâmicos. Vinte e cinco pacientes com tumores sólidos avançados e em progressão receberam RC-3095 diariamente através da via subcutânea em doses que variaram de 8 a 96 μg/kg. Foram coletadas amostras de plasma para estudo farmacocinético. Para o estudo farmacodinâmico, foram analisados gastrina, EGF, VEGF, IGF e b-FGF plasmáticos, bem como a expressão de EGFR, VEGFR e GRPR em pele normal e amostras tumorais. Houve apenas desconforto no local da injeção em pacientes tratados nos níveis mais altos de dose. Nenhuma outra toxicidade clínica foi observada no estudo. Nenhuma resposta tumoral objetiva foi documentada. Entretanto, uma regressão tumoral transitória foi observada em uma paciente com carcinoma medular da tireóide, cujo tumor apresentava uma alta expressão de receptores de GRP. Dois pacientes com câncer de próstata avançado obtiveram uma diminuição transitória dos níveis plasmáticos do PSA. Embora uma queda transitória de gastrina plasmática tenha sido demonstrada em alguns pacientes, não houve nenhuma correlação inibitória consistente do uso do RC-3095 em relação a gastrina plasmática. O estudo farmacocinético do RC-3095 mostrou uma meia-vida de eliminação de cerca de 8 horas. Uma dose do RC-3095 de 96 μg/kg produziu uma diminuição de 50% nos níveis de gastrina plasmática em um paciente hipergastrinêmico com a Síndrome de Zollinger-Ellison. O desconforto no local da injeção foi a única toxicidade dose limitante (TDL). Considerando o seu mecanismo de ação inovador e a sua baixa toxicidade sistêmica, futuros estudos clínicos com o RC-3095 deverão ser iniciados.
Abstract The novel BN/GRP synthetic receptor antagonist, RC-3095, was able to produce long-lasting tumor remissions in various murine and human tumor models. In this paper we present the results of two important studies of the beginning of its clinical development. The first one, it was described a method for quantification of RC-3095 in human plasma. The second paper shows the results of a phase I trial in patients with advanced cancer, with respect of safety profile, as well as pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Twenty-five patients with advanced and progressive solid tumors received RC-3095 daily by subcutaneous route at doses ranging from 8 to 96 μg/kg according to a phase I methodology. Plasma samples were collected for pharmacokinetic studies. For the study of pharmacodynamic effects on RC-3095, plasma gastrin, EGF, VEGF, IGF and b- FGF levels, as well as EGFR, VEGFR and GRPR expression in normal skin and tumor samples were analyzed. Except for the occurrence of local discomfort at the injection site in patients treated at the highest dose levels, no other clinical toxicity was observed in the study. No objective tumor responses were documented. A minor response was observed in a patient with medullary carcinoma of the thyroid, who showed a high expression of GRPR in the tumor. Two patients with advanced prostatic cancer showed transient decrease in plasma PSA levels. Although a transient inhibitory effect was observed in some patients, there was no consistent inhibitory effect of RC-3095 on plasma gastrin or growth-factor levels in plasma. The plasma pharmacokinetics of RC-3095 showed an elimination half-life of about 8 hours. The dose of RC-3095 was 96 μg/kg was able to produce a decrease in plasma gastrin levels down to 50% of basal levels in a clearly hyper-gastrinemic individual with the Zollinger-Ellison syndrome. The dose-limiting toxicity was local discomfort at the injection site. Local discomfort at the injection site is the only dose –limiting toxicity. Considering its novel mechanism of action and its low systemic toxicity, further trials with RC-3095 are warranted.
Tipo Dissertação
URI http://hdl.handle.net/10183/8610
Arquivos Descrição Formato
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