Exploring ensemble learning techniques to optimize the reverse engineering of gene regulatory networks

Abstract

In this thesis we are concerned about the reverse engineering of gene regulatory networks from post-genomic data, a major challenge in Bioinformatics research. Gene regulatory networks are intricate biological circuits responsible for govern- ing the expression levels (activity) of genes, thereby playing an important role in the control of many cellular processes, including cell differentiation, cell cycle and metabolism. Unveiling the structure of these networks is crucial to gain a systems- level understanding of organisms development and behavior, and eventually shed light on the mechanisms of diseases caused by the deregulation of these cellular pro- cesses. Due to the increasing availability of high-throughput experimental data and the large dimension and complexity of biological systems, computational methods have been essential tools in enabling this investigation. Nonetheless, their perfor- mance is much deteriorated by important computational and biological challenges posed by the scenario. In particular, the noisy and sparse features of biological data turn the network inference into a challenging combinatorial optimization prob- lem, to which current methods fail in respect to the accuracy and robustness of predictions. This thesis aims at investigating the use of ensemble learning tech- niques as means to overcome current limitations and enhance the inference process by exploiting the diversity among multiple inferred models. To this end, we develop computational methods both to generate diverse network predictions and to combine multiple predictions into an ensemble solution, and apply this approach to a number of scenarios with different sources of diversity in order to understand its potential in this specific context. We show that the proposed solutions are competitive with tra- ditional algorithms in the field and improve our capacity to accurately reconstruct gene regulatory networks. Results obtained for the inference of transcriptional and post-transcriptional regulatory networks, two adjacent and complementary layers of the overall gene regulatory network, evidence the efficiency and robustness of our approach, encouraging the consolidation of ensemble systems as a promising methodology to decipher the structure of gene regulatory networks.

Nesta tese estamos especificamente interessados no problema de engenharia re- versa de redes regulatórias genéticas a partir de dados de pós-genômicos, um grande desafio na área de Bioinformática. Redes regulatórias genéticas são complexos cir- cuitos biológicos responsáveis pela regulação do nível de expressão dos genes, desem- penhando assim um papel fundamental no controle de inúmeros processos celulares, incluindo diferenciação celular, ciclo celular e metabolismo. Decifrar a estrutura destas redes é crucial para possibilitar uma maior compreensão à nível de sistema do desenvolvimento e comportamento dos organismos, e eventualmente esclarecer os mecanismos de doenças causados pela desregulação dos processos acima mencio- nados. Devido ao expressivo aumento da disponibilidade de dados experimentais de larga escala e da grande dimensão e complexidade dos sistemas biológicos, métodos computacionais têm sido ferramentas essenciais para viabilizar esta investigação. No entanto, seu desempenho ainda é bastante deteriorado por importantes desafios com- putacionais e biológicos impostos pelo cenário. Em particular, o ruído e esparsidade inerentes aos dados biológicos torna este problema de inferência de redes um difícil problema de otimização combinatória, para o qual métodos computacionais dispo- níveis falham em relação à exatidão e robustez das predições. Esta tese tem como objetivo investigar o uso de técnicas de ensemble learning como forma de superar as limitações existentes e otimizar o processo de inferência, explorando a diversidade entre um conjunto de modelos. Com este intuito, desenvolvemos métodos computa- cionais tanto para gerar redes diversificadas, como para combinar estas predições em uma solução única (solução ensemble ), e aplicamos esta abordagem a uma série de cenários com diferentes fontes de diversidade a fim de compreender o seu potencial neste contexto específico. Mostramos que as soluções propostas são competitivas com algoritmos tradicionais deste campo de pesquisa e que melhoram nossa capa- cidade de reconstruir com precisão as redes regulatórias genéticas. Os resultados obtidos para a inferência de redes de regulação transcricional e pós-transcricional, duas camadas adjacentes e complementares que compõem a rede de regulação glo- bal, tornam evidente a eficiência e robustez da nossa abordagem, encorajando a consolidação de ensemble learning como uma metodologia promissora para decifrar a estrutura de redes regulatórias genéticas.