Expressão do inflamassoma NLRP3 e do fator de lipólise CGI-58 na obesidade

Abstract

A obesidade é considerada uma epidemia na atualidade, principalmente nos países em desenvolvimento. Indivíduos com obesidade possuem maior risco para desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e alguns tipos de câncer, o que diminui a qualidade e expectativa de vida destes indivíduos. O tecido adiposo (TA) é o sítio anatômico da manifestação dos principais efeitos fisiopatológicos da obesidade. Alterações neste tecido estão implicadas, não somente no desenvolvimento da obesidade, mas também destas outras doenças associadas. Uma das alterações presentes nos indivíduos com obesidade é uma inflamação crônica de baixo grau, associada à produção aumentada de citocinas proinflamatórias. Evidências sugerem que o inflamassoma NLRP3 (Nod-like receptores family pyrin domain containing 3) é um dos principais responsáveis pela produção de citocinas proinflamatórias no TA, como a interleucina- 1β (IL-1β). Embora vários estudos tenham relatado uma associação do NLRP3 com obesidade e / ou resistência à insulina (RI); resultados contraditórios também foram relatados por outros estudos. Portanto, realizamos uma revisão sistemática para resumir os resultados de estudos que avaliaram a associação do NLRP3 com obesidade e RI. Dezenove estudos foram incluídos na revisão. Os estudos foram selecionados por apresentarem análises de expressão do NLRP3 no TA de indivíduos com e sem obesidade ou avaliarem associações entre polimorfismos neste gene e obesidade. Em geral, estudos em humanos indicam que a obesidade e RI estão associadas com a expressão aumentada de NLRP3 no TA. Estudos em ratos obesos corroboraram essa associação. Além disso, dieta com alto teor de gordura (DATG) aumenta a expressão de Nlrp3 no TA de camundongos, enquanto que a dieta que restringe calorias diminui sua expressão. Da mesma 12 forma, o bloqueio do Nlrp3 em camundongos protege contra a obesidade e RI induzidas por DATG. São escassos os estudos que avaliaram polimorfismos no NLRP3 e obesidade. Visto que a obesidade é uma doença multifatorial, com componentes ambientais e genéticos envolvidos no seu desenvolvimento, fatores diversos devem ser analisados, em especial, no TA. O comparative gene identification-58 (CGI-58) foi primeiramente identificado como um co-ativador da adipose triglyceride lipase (ATGL), aumentado a lipólise. Estudos mais recentes também identificaram funções do CGI-58 independentes da ativação da ATGL. O CGI-58 parece atuar como uma lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), ou seja, possui a capacidade de catalisar a modificação do ácido lisofosfatídico em ácido fosfatídico. Isto representa um passo importante na biossíntese de lipídios neutros e glicerofosfolipídios, gerando moléculas de sinalização que regulam processos inflamatórios e a ação da insulina. Até o momento, apenas alguns poucos estudos avaliaram a associação entre CGI-58 e obesidade, com resultados inconclusivos. Assim, comparamos a expressão de CGI-58 no TA subcutâneo (TAS) de indivíduos com diferentes categorias de índice de massa corporal (IMC). Também avaliamos se o CGI-58 se correlaciona com parâmetros de composição corporal, taxa metabólica de repouso (TMR), RI e perfis lipídicos e glicêmicos. Para tal, utilizamos biópsias de TAS de 67 indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica ou cirurgia abdominal eletiva. Os pacientes foram divididos em: Grupo 1 (n = 14; IMC ˂ 27,0 kg/m2), Grupo 2 (n = 24; IMC 30,0 - 39,9 kg/m2) e Grupo 3 (n = 29; IMC ≥ 40,0 kg/m2). A expressão gênica do CGI-58 foi quantificada usando RT-qPCR. A expressão de CGI-58 foi diminuída em pacientes do Grupo 3 [mediana de 0,60 (0,45 - 0,85, percentil 25º - 75º)] e Grupo 2 [0,85 (0,50 - 1,23)] em comparação com pacientes do Grupo 1 [1,70 (0,99 - 2,70)] (p ˂ 0,001). Valores de CGI-58 acima da mediana foram associados com menor risco de obesidade, ajustando-se para as covariáveis (RC = 0,036, IC 95% 0,003 - 0,410). Além disso, a expressão de CGI-58 foi negativamente correlacionada com parâmetros de composição corporal (IMC, circunferência da cintura, porcentagens de massa gorda e massa magra), TMR, perfil lipídico (colesterol total e triglicerídeos), RI e hemoglobina glicada, enquanto correlacionou-se positivamente com o colesterol HDL. Sendo assim, a expressão de CGI-58 está diminuída em indivíduos com obesidade, estando associada com um pior perfil metabólico. De acordo com exposto é possível que NLRP3 e CGI-58 tenham um papel importante no desenvolvimento da obesidade. Parece que estes dois genes atuam de forma inversa, pois o NLRP3 está aumentado em indivíduos com obesidade enquanto o CGI-58 está diminuído. De forma interessante, um estudo anterior demonstrou que ratos com bloqueio de CGI-58 especificamente nos macrófagos e tratados com DATG tiveram inflamação exacerbada e RI devido à ativação do inflamassoma NLRP3 e consequente secreção de IL-1β. No entanto, mais estudo são necessários para esclarecer o papel do CGI-58 na patogênese da obesidade.

Nowadays, obesity is considered epidemic, especially in developing countries. Individuals with obesity are at greater risk for developing cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus (T2DM) and some types of cancer, which reduces the quality and life expectancy of these individuals. Adipose tissue (AT) is the anatomical site of the manifestation of the main pathophysiological effects of obesity. Alterations in this tissue are implicated, not only in the development of obesity, but also of these other associated diseases. One of the alterations present in individuals with obesity is a chronic low-grade inflammation, associated with increased production of pro-inflammatory cytokines. Evidence has suggested that the NLRP3 inflammasome (Nod-like receptors family pyrin domain containing 3) is one of the main factors involved in the production of pro-inflammatory cytokines in AT, such as interleukin-1β (IL-1β). Although several studies have reported an association of the NLRP3 inflammasome with obesity and / or insulin resistance (IR); contradictory results have also been reported by other studies. Therefore, we conducted a systematic review to summarize the results of the studies that evaluated the association of NLRP3 with obesity and IR. Nineteen studies were included in the review. Selected studies focused on NLRP3 expression in the TA of individuals with and without obesity or evaluated associations between polymorphisms in this gene and obesity. Overall, human studies indicate that obesity and IR are associated with increased NLRP3 expression in AT. Studies in obese mice corroborate this association. Moreover, high fat diet (HFD) increases Nlrp3 expression in murine AT while calorie-restricted diet decreases its expression. Hence, Nlrp3 blockade in mice protects against HFD-induced obesity and IR. Few studies analyzed the association of NLRP3 polymorphisms with obesity. Considering that obesity is a multifactorial 15 disease, with environmental and genetic components involved in its development, several factors must be analyzed, especially in AT. Initially, comparative gene identification-58 (CGI-58) was identified as a co-activator of adipose triglyceride lipase (ATGL), increasing lipolysis. Recent studies have also identified CGI-58 functions independent of ATGL activation. CGI-58 seems to act as a lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), that is, it has the ability to catalyze the modification of lysophosphatidic acid in phosphatidic acid. This represents an important step in the biosynthesis of neutral lipids and glycerol-phospholipids, generating signaling molecules that regulate inflammatory processes and insulin action. To date, only few studies have evaluated the association between CGI-58 and obesity, with inconclusive results. Thus, we compared CGI-58 expression among subcutaneous adipose tissue (SAT) of subjects with different body mass index (BMI) categories. We also evaluated if CGI-58 correlates with body composition parameters, resting energy expenditure (REE), insulin resistance (IR), and lipid and glycemic profiles. To this, SAT biopsies were obtained from 67 individuals who underwent bariatric surgery or elective abdominal surgery. Patients were divided in: Group 1 (n = 14; BMI ˂ 27.0 kg/m2), Group 2 (n = 24; BMI 30.0 - 39.9 kg/m2) and Group 3 (n = 29; BMI ≥40.0 kg/m2). CGI-58 expression was quantified using RT-qPCR. CGI-58 expression was decreased in patients from Group 3 [median 0.60 (0.45 – 0.85, 25th – 75th percentiles)] and Group 2 [0.85 (0.50 – 1.23)] compared to Group 1 patients [1.70 (0.99 – 2.70)] (P ˂ 0.001). CGI-58 values above median were associated with protection for obesity, adjusting for covariables (OR = 0.036, 95% CI 0.003 – 0.410). Moreover, CGI-58 expression was negatively correlated with body composition parameters (BMI, waist circumference, fat mass, and fat-free mass), REE, lipid profile (total cholesterol and triglycerides), IR, and glycated hemoglobin, while it was positively 16 correlated with HDL cholesterol. Therefore, CGI-58 expression is decreased in patients with obesity, and it was associated with worse metabolic profile. According to the aforementioned data, it is possible that NLRP3 and CGI-58 might play an important role in the development of obesity. It seems that these two genes act in opposite ways, since NLRP3 is increased in individuals with obesity while CGI-58 is decreased. Interestingly, a previous study demonstrated that macrophage-specific Cgi-58 blockade in AT from mice increased inflammation and IR after HFD, due to the activation of the NLRP3 inflammasome and, consequent secretion of IL-1β. However, additional studies are needed to clarify the role of CGI- 58 in the pathogenesis in the obesity.