Interação entre ácido retinóico e cisplatina no tratamento de células A549 através da via do fator de transcrição NRF2

Abstract

O tratamento com quimioterápicos ainda hoje é a principal abordagem para combater casos de câncer de pulmão. Porém, muitos tumores adquirem resistência a fármacos, dificultando o tratamento e aumentando a reincidência. Na tentativa de otimizar a resposta dos tratamentos e de circunvir problemas como resistência tumoral, novos estudos vem testando a combinação de diferentes fármacos como abordagem terapêutica. Dentre estes, a combinação entre as moléculas de ácido retinóico (AR) e cisplatina apresentaram resultados promissores tanto em ensaios clínicos quanto em modelos de pesquisa básica. Porém, pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares presentes na interação de ambos. Uma das vias de sinalização altamente relacionada com a resposta tumoral a quimioterápicos é a via do fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (NRF2). Sendo assim, o objetivo desta dissertação foi investigar e discutir os efeitos moleculares do tratamento combinado de AR e cisplatina em uma linhagem de adenocarcinoma pulmonar (A549), focando principalmente na via do NRF2. Mais especificamente, foi investigado os efeitos sobre a expressão do NRF2 e de seus genes-alvo, ambiente redox celular, apoptose, autofagia e reparo de fita de DNA por recombinação homologa (RH). O AR demonstrou ter um efeito inibitório sobre as vias do NRF2 e de RH. Além disso, o AR elevou a produção de espécies reativas e a oxidação de grupamentos sulfidrilas. Combinados, estes efeitos parecem ter contribuído para uma sensibilização ao efeito pró-apoptótico derivado do tratamento com cisplatina. Além do mais, a autofagia também se mostrou elevada nos tratamentos individuais e em conjunto, podendo indicar um possível mecanismo de resistência celular. Nestes resultados, ficou demonstrado diferentes mecanismos por onde o AR pode atuar para potencializar o efeito da cisplatina em células de câncer de pulmão. Além disso, esta dissertação colabora com perspectivas de outros autores sobre abordagens que atuem no ambiente redox celular, na tentativa de combater células tumorais. Portanto, estas informações podem contribuir com outros trabalhos para a otimização do uso do AR associado a cisplatina em pacientes com câncer de pulmão.

Chemotherapy is still today the most used strategy to treat lung cancer cases. Meanwhile, many tumors can develop resistance to drugs, suppressing treatment effectiveness and increasing probability of recurrence. As an attempt to optimize treatment response and circumvent problems such as cancer resistance, new studies have been testing the combination of different molecules as therapeutic approach. In this context, the combination of retinoic acid (RA) and cisplatin have presented promising results in clinical trials as well as in basic research models. Although, little is known about the molecular mechanisms underling both chemicals interaction. One pathway that is highly related to tumor response to chemotherapy is the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) pathway. Thus, the aim of this dissertation is to investigate and discuss the molecular effects of combined RA and cisplatin treatment in a lung adenocarcinoma cell linage (A549), mainly through NRF2 modulation. More specific, the effects over NRF2 and NRF2-target genes expression, cellular redox environment, apoptosis, autophagy and DNA repair through homologous recombination (HR). RA treatment demonstrated an inhibitory effect over NRF2 and HR activation. Moreover, RA increased reactive species production and the oxidation of sulfhydryl groups. All combined, these effects contributed to cell sensitization to pro-apoptotic effect derived from cisplatin exposure. In addition, autophagy also was increased after individual and combined treatments, indicating a possible cell resistance mechanism. Taken together, these results demonstrated different mechanisms by which RA potentiates cisplatin effects in lung cancer cells. Furthermore, this dissertation corroborates with other authors perspectives about cancer therapies approaches that acts on cellular redox environment. Therefore, these information can contribute with other works on the attempt to optimize RA usage associated with cisplatin in lung cancer patients.