Análise de expressão de microRNA em pacientes com Transtorno do Espectro do Autismo : a relação do comportamento fenotípico com alterações epigenéticas

Abstract

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é um grupo heterogêneo de desordens do desenvolvimento neurológico, caracterizado por prejuízos na comunicação e interação social e padrões repetitivos e estereotipados de comportamento. O diagnóstico clínico é avaliado apenas por entrevistas com os pais. A heterogeneidade deste transtorno é gerada por fatores genéticos e ambientais que desempenham um papel vital na predisposição dos indivíduos para o TEA com diferentes níveis de comprometimento. As alterações epigenéticas têm sido amplamente estudadas em doenças psiquiátricas. MicroRNAs (miRNAs) surgiram recentemente como reguladores epigenéticos importantes em uma variedade de processos celulares. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de alguns microRNAs (miRNAs) e correlacionar com vias bioquímicas em pacientes com TEA e em modelo animal de TEA. Nos pacientes com TEA, de um total de 26 miRNAs, sete foram estatisticamente alterados em pacientes quando comparado com o grupo controle: miR34c, miR92a-2, miR145 e miR199a têm aumento na expressão em pacientes enquanto os miR27a, miR19-b e miR193a estão reprimidos nos pacientes. Este estudo ainda mostra uma correlação de expressão de 4 miRNAs, miR34c, miR145 e miR199a e miR193a, em ambos os grupos (pacientes e do modelo animal de TEA). Os principais alvos, dos miRNAs, que estão reprimidos contribuem com o fenótipo encontrado no TEA são Sirtuína 1, HDAC2 e MeCP2. Além disso, este trabalho mostra algumas semelhanças na expressão de miRNAs alterados entre as duas espécies. É importante ressaltar o papel do miR34c que está intimamente ligado ao Transtorno de Ansiedade. Isto sugere que existe uma alteração epigenética no TEA que é persistente e conservada entre espécies, induzindo, possivelmente, o comportamento ansioso nos pacientes. Além de um perfil de expressão de microRNA como um possível marcador biológico, tanto diagnóstico quanto prognóstico, este estudo mostra uma possibilidade terapêutica para o tratamento da ansiedade em pacientes com TEA.

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders characterized by impairments in communication and social interaction and repetitive and stereotyped patterns of behavior. The clinical diagnosis is only assessed by interviews with parents. The heterogeneity of this disorder is generated by genetic and environmental factors that play a vital role in the predisposition of individuals to the ASD with different levels of commitment. Epigenetic changes have been widely studied in psychiatric disorders. miRNAs have recently emerged as important regulators of epigenetic a variety of cellular processes. The aim of this study was to evaluate the expression of miRNA and correlate with biochemical pathways in ASD patients and in ASD animal model. In the ASD patients, a total of 26 miRNA, seven were significantly altered when compared with the control group: miR34c, miR92a-2, miR145 and miR199a have increased expression in patients while miR27a, miR19-b miR193a are suppressed in patients. This study also shows a correlation of 4 miRNA expression, miR34c, miR145, miR199a and miR193a in both groups (patients and ASD animal model). The main targets that are repressed in these miRNAs expressed differently contribute to the phenotype found in ASD and are Sirtuin 1, HDAC2 and MeCP2. Also, this work shows some similarities in miRNAs expression changed between the two species. It is important to emphasize the role of miR34c that is closely linked to anxiety disorder. This suggests that there is an epigenetic change in ASD and is persistent and conserved among species, inducing possibly the anxious behavior in patients. Besides a microRNA expression profile as a biomarker can both diagnosis and prognosis, this study shows the therapeutic opportunity for treatment of anxiety in patients with ASD.