Envolvimento da proteína prion celular em processos de aprendizado, memória e outros parâmetros comportamentais

Abstract

Prion é o agente infeccioso responsável por doenças neurodegenerativas conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET), que atingem tanto o homem quanto outros animais. A partícula infecciosa é composta por PrPsc que é uma isoforma anormal de uma proteína celular normal, PrPC, ligada a superfície celular por uma âncora de glicosilfosfatidil inositol que é expressa na maioria das células, mas principalmente nos neurônios. As doenças causadas por prions tem sido associadas com o acúmulo da forma anormal da proteína e seus efeitos tóxicos, porém não se sabe se a perda da função de PrPc é um componente importante. O objetivo principal desta tese foi caracterizar o envolvimento de PrPc nos eventos celulares e moleculares necessários para a formação da memória da tarefa de esquiva inibitória no hipocampo. Além disso, também investigamos o efeito da administração de MK-801, anfetamina e cafeína na atividade locomotora de camundongos knockout para PrPc (Prnp⁰/⁰) e controles. Os resultados demonstram que PrPc é crucial para a consolidação da memória de curta (STM) e longa duração (LTM). Demonstramos que a interação PrPc-laminina exerce um papel fundamental na formação da memória através da ativação de duas vias sinalizadoras clássicas, da proteína quinase A (PKA) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Além disso, a interação entre PrPc e a proteína STI1 (stress inducible protein I) também exerce um papel importante na memória. Adicionalmente, mostramos que camundongos Prnp⁰/⁰ e ratos com 9 meses de idade infundidos com um anticorpo anti-PrPc apresentaram prejuízo na STM e LTM. O entendimento da função do PrPc na memória pode ajudar a caracterização de aspectos biológicos das EET e identificar candidatos a fármacos para terapia.

Prions are the infectious agent responsible for neurodegenerative diseases named transmissible spongiform encephalopathies (TSE), which affect both humans and animals. The infectious particle is composed by PrPsC, an abnormal isoform of a normal cellular glycosylphosphatidylinosítol anchored protein, PrPC, expressed in most cell types but mainly in neurons. Prion diseases have been associated with the accumulation of the abnormal folded protein and its neurotoxic effects; however, it is not known if PrPC loss of function is an important component. This thesis aimed to characterize the involvement of PrPC on cellular and molecular events necessary for memory formation of the inhibitory avoidance task in the hippocampus. Moreover, we also investigated the effect of psychotropic drugs in locomotor activity of PrPC knockout (Prnp⁰/⁰) and wild-type mice. Taken together the results demonstrate that PrPC is crucial to consolidation of short (STM) and long-term memory (LTM). We demonstrated that PrPC-laminin interaction plays a pivotal role in memory formation through activation of classical signaling pathways, protein kinase A (PKA) and mitogen-activated protein kinases (MAPK). Furthermore, a PrPC-STI1 (stress inducible protein 1) interaction also plays an important role on memory. Additionally, we show that 9 month-old Pmp⁰/⁰ mice and rats infused with anti-PrPC antibody showed an important impairment of STM and LTM. The understanding of the PrPC function on memory formation can help the characterization of the biological aspects of TSE and identify candidate drugs for its therapy.