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dc.contributor.advisorIrigoyen, Maria Claudia Costapt_BR
dc.contributor.authorD'Avila, Katia de Angelis Lobopt_BR
dc.date.accessioned2007-06-06T17:27:54Zpt_BR
dc.date.issued2001pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10183/3308pt_BR
dc.description.abstractA cardiomioplastia (CDM) tem sido proposta com uma alternativa de tratamento cirúrgico para pacientes em estado avançado de cardiomiopatia dilatada e isquêmica. Os resultados clínicos e experimentais demonstram que este procedimento atenua o processo de remodelamento ventricular, através da compressão dinâmica ou passiva do miocárdio pelo grande dorsal (GD). Além disso, estudos observaram formação de vasos colaterais do GD para o coração após a CDM. O infarto do miocárdio (IM) induz disfunção e remodelamento ventricular e tem sido muito utilizado na literatura como modelo experimental de isquemia miocárdica. A aplicação de fatores angiogênicos diretamente no miocárdio isquêmico tem mostrado resultados positivos na estimulação da formação de colaterais. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da CDM associada ao tratamento com VEGF165 na função ventricular e no desenvolvimento de fluxo colateral extramiocárdico em ratos infartados. Foram utilizados ratos machos Wistar (n=57, 220-250g) divididos em grupos infartados e controles. As alterações temporais induzidas pelo IM (ligadura da artéria coronária esquerda) foram avaliadas aos 14 (IM-14) e aos 56 (IM-56) dias pós IM sendo comparadas com seus respectivos controles (C-14 e C-56). Animais controles (C-CDM) e infartados (IM-CDM) foram submetidos à CDM passiva (sem estimulação do GD) após 14 dias de IM e avaliados aos 56 dias. Ratos controles foram submetidos à cirurgia fictícia de IM e de CDM (S-IMCDM) e ratos infartados à cirurgia fictícia de CDM (IM-SCDM) a fim de verificar eventuais alterações induzidas pelos procedimentos cirúrgicos. Um grupo de ratos infartados recebeu a administração de uma dose de 25µg de VEGF165 na artéria principal do GD imediatamente antes da CDM (14 dias de IM) e foi avaliados aos 56 dias (IMCDM-VEGF). Ao final do protocolo os animais foram anestesiados (pentobarbital sódico, 40mg/Kg) e a artéria carótida direita foi canulada para registro da PA. Logo após, esta cânula foi inserida no ventrículo esquerdo (VE) para registro da pressão ventricular. O registro e processamento dos sinais de pressão foram realizados utilizando-se um sistema de aquisição de sinais (CODAS, 1 Khz). O débito cardíaco (DC) e os fluxos regionais (coração e rins) foram avaliados através da infusão de 300 000 microesferas azuis no ventrículo esquerdo. Após a infusão de 50 000 microesferas amarelas na artéria principal do GD o fluxo colateral extramiocárdico do GD para o coração (FCO GD→coração) foi quantificado através da divisão do número de microesferas amarelas no coração pelo número de microesferas amarelas no GD. Após a oclusão da artéria do GD foram infundidas 300 000 microesferas azuis no VE e o fluxo colateral extramiocárdico do coração para o GD (FCO coração→GD) foi avaliado pela divisão do número de microesferas azuis no GD pelo número de microesferas azuis no coração. O IM induziu hipotensão e aumento da pressão diastólica final (PDF) nos grupos IM-14 (84±6 e 6,88±2,6 mmHg) e IM-56 (98±3 e 15,4±2 mmHg) em relação aos seus respectivos controles (C-14: 102±4 e –3,2±0,5; C-56: 114±3 e 0,5±1,7 mmHg). O débito cárdiaco (DC) foi menor no grupo IM-56 (49,5±9 ml/min) em relação ao grupo IM-14 (72±9 ml/min). A máxima velocidade de relaxamento do VE (-dP/dt) estava reduzida nos grupos IM-14 (-2416±415 vs -4141±309 mmHg/seg nos C-14) e IM-56 (-3062±254 vs -4191±354 mmHg/seg nos C-56) e a de contração do VE (+dP/dt) somente no grupo IM-56 (4191±354 vs 5420±355 mmHg/seg nos C-56). O IM não alterou o fluxo e a resistência vascular coronariana, no entanto, o fluxo renal estava reduzido e a resistência renal aumentada no grupo IM-56 quando comparados ao grupo C-56. Os animais com 56 dias de IM apresentaram aumento de massa ventricular (pv) e da razão peso ventricular/peso corporal (pv/pc) em relação aos controles (1,3±0,04 vs 0,98±0,04 23 g e 3,37±0,08 vs 2,54±0,09 mg/g nos C-56). O tamanho do infarto foi menor no grupo IM-14 (35±3 % do VE) em relação ao grupo IM-56 (44±2 % do VE). Os grupos sham não apresentaram alterações nos parâmetros avaliados em relação aos seus controles. Os ratos infartados submetidos à CDM não apresentaram hipotensão (105±2 mmHg), nem aumento da PDF (4,8±1,7 mmHg) conforme observado no grupo IM-56. O FC, o DC, a RVP e os fluxos e a resistência vascular coronariana foram semelhantes entre os grupos C-56, IM-56, C-CDM e IM-CDM. A +dP/dt e a –dP/dt mostraram-se reduzidas nos grupos C-CDM e IM-CDM em relação ao grupo C-56. O fluxo e a resistência vascular renal estavam normalizadas nos ratos IM-CDM. O pv (1,11±0,04g) e a razão pv/pc (2,94±0,09 mg/g) apresentaram-se similares aos valores do grupo C-56 e o tamanho do IM foi semelhante entre os grupo IM-56 e IM-CDM (44±2 vs 45±3 % do VE). O grupo IMCDM-VEGF apresentou normalização dos parâmetros hemodinâmicos e morfométricos de forma semelhante aos do grupo IM-CDM quando comparados ao grupo IM-56. A resistência coronariana mostrou-se reduzida nos animais IMCDM-VEGF (22,07±2,01 mmHg/ml/min/g) quando comparada ao grupo C-CDM (37,81±4 mmHg/ml/min/g), apesar do fluxo coronariano ter sido similar entre os grupos submetidos à CDM. O FCOcoração→GD ocorreu predominantemente nos animais dos grupo C-CDM e IMCDM-VEGF (70% e 83,3% vs 28,6% no IM-CDM) enquanto que o FCO GD-coração foi observado em todos os animais dos grupos IM-CDM e IMCDM-VEGF (20% no C-CDM). A administração de VEGF165 aumentou o FCO GD→coração em valores absolutos e normalizados por grama (24,85±10,3% e 62,29±23,27%/g) em relação aos grupos C-CDM (0,88±0,89% e 1,42±1,42%/g) e IM-CDM (4,43±1,45 % e 7,66±2,34 %/g). O FCO GD→coração normalizado foi maior nos animais IM-CDM em relação aos C-CDM. O grupo IMCDM-VEGF (4,47±1,46 %/g) apresentou maior FCO coração→GD normalizado em comparação ao grupo MI-CDM (2,43±1,44 %/g). O tamanho do infarto foi menor nos animais do grupo IMCDM-VEGF (36±3 % do VE) em relação aos grupos IM-56 e IM-CDM. Correlações positivas foram obtidas entre o FCO GD→coração e o volume sistólico e (r=0,7) e o fluxo coronariano (r=0,7), e entre a PDF e a razão pv/pc (r=0,8) e o tamanho do IM (r=0,6). Além disso, correlações inversas foram observadas entre o tamanho do infarto e o volume sistólico (r=0,8) e o FCO GD→coração (r=0,7). Estes resultados permitem concluir que a CDM passiva preveniu a disfunção e o remodelamento do VE em ratos infartados. A aplicação de VEGF165 induziu diminuição do tamanho do IM que pode estar associado ao aumento do fluxo colateral extramiocárdico do GD→coração observado neste grupo tratado com VEGF. Estes achados sugerem que o uso de fatores angiogênicos, como o VEGF165, pode induzir melhora da perfusão das regiões isquêmicas do coração infartado, limitando a perda tecidual. Este efeito associado ao da compressão passiva do VE infartado pelo GD pós CDM, pode prevenir as disfunções decorrentes de isquemias miocárdicas.pt_BR
dc.description.abstractCardiomyoplasty (CDM) has been proposed as an alternative surgical treatment for patients with severe dilated and ischemic cardiomyopathies. Clinical and experimental results have shown that this procedure attenuates the ventricular remodeling process by the dynamic or passive latissimus dorsi (LD) compression to the myocardium. Furthermore, studies observed collateral vessels formation from LD to the heart after CDM, although the muscle ischemia have been shown as a one of the principal causes of LD degeneration. Myocardial infarction (MI) induces left ventricular dysfunction and remodeling, and has been largely used like an experimental model of myocardial ischemia in the literature. The directly angiogenic factor application in the ischemic heart has shown positive results in collateral vessels formation. The aim of the present study was to assess ventricular function and extramiocardial collateral flow development in infarcted rats the effects submitted to CDM associated with VEGF165 treatment. Male Wistar rats (n=57, 220-250g) were divided in control and infarcted groups. The temporal alterations induced by MI (left coronary artery ligation) were evaluated on day 14 (MI-14) and on day 56 (MI-56) after myocardial infarction and were compared with their respective control groups (C-14 and C-56). Control and infarcted animals were submitted to passive CDM (non-stimulated LD) after 14 days of MI and evaluated on day 56. Control rats were submitted to MI and CDM sham procedures (S-MICDM) and infarcted rats to CDM sham procedures (MI-SCDM) to assess eventual alterations induced by surgical procedures. A group of infarcted animals received a single dose (25μg) of VEGF165 in the latissimus dorsi main artery immediately before CDM (day 14 after MI) and were evaluated on day 56 (MICDM-VEGF). At the end of the protocol the animals were anestethasied (sodic pentobarbital, 40 mg/Kg) and the right carotid artery was cannuled to record arterial pressure (AP). After, this cannula was positioned in the left ventricle (LV) to record ventricular pressure. Pressure signals were recorded and processed in a data acquisition system (CODAS, 1 Khz). The cardiac output (CO) and regional blood flows (heart and kidneys) were quantified by the infusion of 300 000 blue microespheres in the LV. During this infusion the main artery of LD was occluded. The extramiocardial collateral flow from LD to the heart (FCO LD→heart) was quantified by the ratio between of yellow microspheres in the heart and yellow microspheres in the LD. The extramiocardial collateral flow from the heart to the LD (FCO heart→LD) was measured by the ratio between blue microspheres in the LD and blue microspheres in the heart. MI induced hypotension and an increase in left ventricle end diastolic pressure (LVEDP) in MI-14 (84±6 and 6.88±2.6 mmHg) and MI-56 groups (98±3 and 15.4±2 mmHg) as compared to their respective control groups (C-14: 102±4 and – 3.2±0.5; C-56: 114±3 and 0.5±1.7 mmHg). CO was reduced in MI-56 (49.5±9 ml/min) as compared to MI-14 group (72±9 ml/min). Maximum rate of fall of the LV (-dP/dt) was lower in MI-14 (-2416±415 vs -4141±309 mmHg/sec in C-14) and MI-56 groups (- 3062±254 vs -4191±354 mmHg/sec in C-56) and the maximum rate of rise of the LV (+dP/dt) was lower only in MI-56 group (4191±354 vs 5420±355 mmHg/seg in C-56). MI did not change the coronary blood flow and vascular resistance, however renal blood flow was reduced and renal vascular resistance was increased in MI-56 group when compared to C-56 group. The animals with 56 days of MI presented an increase in LV weight (LVW) and in the ratio of LV weight/body weight (LVW/BW) in comparison to the control group (1.3±0.04 vs 0.98±0.04 g and 3.37±0.08 vs 2.54±0.09 mg/g in C-56). The infarction size was smaller in MI-14 (35±3 % LV) than in MI-56 group (44±2 % LV). The sham groups did not present any changes in the parameters evaluated as compared to the control groups. The infarcted rats submitted to CDM did not show hypotension (105±2 mmHg), or increase in the LVEDP (4.8±1.7 mmHg), as observed in MI-56 group. Heart rate (HR), CO, total peripheral resistance (TPR), coronary blood flow and vascular resistance were similar between C-56, MI-56, and C-CDM e MI-CDM groups. The + dP/dt and the –dP/dt were decreased in C-CDM and MI-CDM groups when compared to C-56 group. Renal blood flow and resistance were considered normal in MI-CDM rats. LVW (1.11±0.04g) and LVW/BW (2.94±0.09 mg/g) in CDM groups were similar to those in group C-56. Infarction size was similar between MI-56 and MI-CDM groups (44±2 vs 45±3 % LV). MICDM-VEGF group restored hemodynamic and morphometric parameters similar to observed in MI-CDM in relation to MI-56 group. Coronary vascular resistance was reduced in MICDM-VEGF animals (22.07±2.01 mmHg/ml/min/g) as compared to C-CDM group (37.81±4 mmHg/ml/min/g), despite the fact that the coronary blood flow was similar between CDM groups. FCO heart→LD was observed mainly in C-CDM and MICDM-VEGF rats (70% e 83,3% vs 28,6% in MI-CDM), and FCO LD→heart was observed in all animals of MI-CDM and MICDM-VEGF groups (20% in C-CDM). VEGF165 administration increased the FCO LD→heart as analyzed for both absolute and normalized per gram values (24.85±10.3% and 62.29±23.27%/g) in comparison to C-CDM (0.88±0.89% and 1.42±1.42%/g) and MI-CDM groups (4.43±1.45 % and 7.66±2.34 %/g). Normalized FCO LD→heart was higher in MI-CDM rats as compared to C-CDM rats. The MICDM-VEGF group (4.47±1.46 %/g) presented higher normalized FCO heart→LD when compared to MI-CDM (2.43±1.44 %/g). The infarction size was reduced in MICDM-VEGF (36±3 % LV) in comparison to MI-56 and MI-CDM rats. Positive correlations were obtained between FCO LD→heart and systolic volume (r=0.7) and coronary blood flow (r=0.7), as well as between LVW/BW and LVEDP (r=0.8). Furthermore, inverse correlations were obtained between infarction size and systolic volume (r=0.8) and FCO LD→heart (r=0.7). In conclusion, passive CDM prevented LV dysfunction and remodeling in infarcted rats. VEGF165 administration in the LD main artery induced reduction in myocardial infarction size, which could be associated to an increased in LD→heart extramiocardial collateral flow observed in VEGF group. These results suggest that the usage of angiogenic factors, like VEGF165, could improve the perfusion of ischemic regions in infarcted hearts; therefore, diminishing tissue loss. This effect when combined with infarcted LV passive compression by LD after CDM can prevent dysfunctions resulting from myocardial ischemia.en
dc.format.mimetypeapplication/pdfpt_BR
dc.language.isoporpt_BR
dc.rightsOpen Accessen
dc.subjectFisiologia cardiovascularpt_BR
dc.titleA cardioplastia passiva na função ventricular de ratos infartados e na formação de fluxo colateral extramiocárdico induzido pela aplicação de vegf165pt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.contributor.advisor-coCestari, Idagene Aparecidapt_BR
dc.identifier.nrb000335801pt_BR
dc.degree.grantorUniversidade Federal do Rio Grande do Sulpt_BR
dc.degree.departmentInstituto de Ciências Básicas da Saúdept_BR
dc.degree.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas : Fisiologiapt_BR
dc.degree.localPorto Alegre, BR-RSpt_BR
dc.degree.date2001pt_BR
dc.degree.leveldoutoradopt_BR


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