Efeito da metformina sobre a via de sinalização do IGF-1R no câncer de endométrio

Abstract

Introdução: o câncer de endométrio é uma neoplasia com taxas crescentes de incidência e mortalidade. Avanços limitados no tratamento e comorbidades associadas impedem melhorias significativas nas taxas de sobrevida. A obesidade e a diabetes mellitus são fatores de risco independentes para o carcinoma endometrial, devido a níveis elevados IGF-1 e resistência à insulina contribuindo para essa associação. O aumento do receptor de IGF-1 elevado no câncer de endométrio está ligado ao crescimento tumoral através da via PI3K/Akt. A metformina tem se mostrado promissora no tratamento do câncer, incluindo endometrial, mas os mecanismos exatos subjacentes aos efeitos antineoplásicos da metformina ainda estão sendo investigados. Métodos: a análise in vitro usando a linhagem celular de carcinoma endometrial Ishikawa avaliou o impacto da metformina em um conjunto de parâmetros que determinam viabilidade celular através de microscopia óptica, espectrometria e citometria de fluxo. Um modelo xenográfico de câncer endometrial em camundongos nudes, utilizando as células Ishikawa, foi utilizado para avaliar o efeito da metformina no crescimento tumoral, IGF-1 circulante (por ELISA) e expressão diferencial de genes da via IGF-1R usando RT-PCR. Resultados: experimentos in vitro demonstraram diminuição dose- e tempo-dependente na viabilidade e proliferação celular, bem como disfunção mitocondrial aumentada, indução de apoptose e parada do ciclo celular em G1 com o tratamento. Nos animais, a metformina diminuiu o crescimento do tumor, porém, não foram observadas diferenças significativas no peso dos animais ou nos níveis séricos de IGF-1 entre os grupos. Na análise da expressão gênica, a metformina regulou negativamente vários genes envolvidos na via de sinalização do IGF-1R, incluindo AKT2, FOXO3, IGF1R, INSR, MAPK3, MTOR e SHC1. Conclusões: esses achados sugerem que a metformina tem potencial como agente terapêutico, por sua capacidade de diminuir a viabilidade celular, através da indução de apoptose via disfunção mitocondrial e diminuição de proliferação. Além disso, os efeitos da metformina no câncer de endométrio envolvem a modulação da via do IGF-1R. Mais investigações são necessárias para determinar a eficácia e segurança da metformina no tratamento do câncer de endométrio.

Background: e ndometrial cancer (EC) is a prevalent cancer with rising incidence and mortality rates. Limited treatment advances and comorbidities have hindered significant improvements in survival rates. Obesity and diabetes mellitus are independent risk factors for EC , with elevated levels of insulin like growth factor 1 (IGF 1) and insulin resistance contributing to this association. High IGF 1 receptor (IGF 1R) in EC is linked to tumor growth through the PI3K/Akt pathway. Metformin shows promise in cancer treatment, including EC, but the exact mechanisms underlying metformin's anticancer effects are still being investigated. Methods : in vitro analysis using the Ishikawa endometrial carcinoma cell line evaluated the impact of metformin on a set of parameters that determine cell viability through microscopy, spectrometry and flow cytometry. A xenogra ft model of endometrial cancer in nude mice, using Ishikawa cells, was used to evaluate the effect of metformin on tumor growth, circulating IGF 1 (by ELISA) and differential expression of IGF 1R pathway genes using RT PCR. Results : i n vitro experiments demonstrated dose and time dependent reductions in cell viability and proliferation, as well as induced mitochondrial dysfunction, apoptosis, and cell cycle arrest with metformin treatment. Animal studies revealed that metformin prevented tumor development and decreased tumor growth . However, no significant differences in animal body weight or IGF 1 serum levels were observed between control and treatment groups. Gene expression analysis indicated that metformin downregulated several genes involved in the IGF 1R signaling pathway, in cluding AKT2, FOXO3, IGF1R, INSR, MAPK3, MTOR, and SHC1. Conclusions : these findings suggest that metformin has potential as a therapeutic agent, due to its ability to decrease cell viability by inducing apoptosis via mitochondrial dysfunction and decreasing proliferation. Furthermore, the effects of metformin on endometrial cancer involve modulation of the IGF 1R pathway. More investigations are needed to determine the efficacy and safety of metformin in the treatment of endometrial cancer.