Síntese de derivados triazólicos de 1,3-difenilureia utilizando a química click visando a aplicação no tratamento de câncer

Abstract

Com o aumento significativo da incidência, o câncer é uma das enfermidades mais temidas globalmente. Diante desse cenário, a pesquisa farmacêutica tem direcionado esforços para reduzir os índices de mortalidade, bem como para desenvolver terapias mais direcionadas e com menos efeitos colaterais. Neste contexto, inibidores de quinases, como o Sorafenibe (Cipla®), tem obtido êxito ao demonstrar maior especificidade contra células cancerosas e menor incidência de reações adversas. O estudo em questão propõe a síntese de compostos triazólicos contendo o núcleo 1,3-difenilureia, presente no Sorafenibe, por meio da abordagem da Química Click, com o intuito de explorar o potencial dessas substâncias no tratamento do câncer. A metodologia da Química Click, em especial a reação de cicloadição 1,3-dipolar entre azidas e alcinos terminais modificados, catalisada por cobre (CuAAC), apresenta-se como um método eficaz, seletivo e altamente aplicável na elaboração de estruturas triazólicas com atividade biológica. Neste trabalho, foram sintetizados separadamente uma azida contendo o núcleo di-hidropirimidinona (DHPM), obtida através da reação multicomponente de Biginelli, e o alcino, na forma de 1,3-difenilureia propargilada. A azida de DHPM foi obtida a partir da reação tricomponente entre benzaldeído, 4-cloroacetoacetato de etila e ureia, seguida de azidação com NaN3. Para obtenção da 1,3-difenilureia propargilada usamos a difenilureia previamente sintetizada pela equipe do laboratório, na reação com brometo de propargila e carbonato de potássio. Os produtos obtidos foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H. A última etapa, a síntese do híbrido utilizando a química Click, não foi concluída devido a limitações de tempo decorrentes de problemas pessoais e de saúde enfrentados pela autora durante o período de execução. Ressalta-se que a ausência dessa etapa não compromete os objetivos centrais do trabalho, e sua realização está prevista para estudos futuros, em conformidade com a proposta do projeto tecnológico.

With the significant increase in incidence, cancer is one of the most feared diseases globally. Given this scenario, pharmaceutical research has directed efforts to reduce mortality rates, as well as to develop more targeted therapies with fewer side effects. In this context, kinase inhibitors, such as Sorafenib (Cipla®), have been successful in demonstrating greater specificity against cancer cells and a lower incidence of adverse reactions. The study in question proposes the synthesis of triazole compounds containing the nucleus 1,3-diphenylurea, present in Sorafenib, through the approach of Quimica Click, exploring the potential of these substances in the treatment of cancer. The methodology of Click Chemistry, especially the 1,3-dipole cycloaddition reaction between azides and modified terminal alkynes, catalyzed by copper (CuAAC), presents itself as an effective, selective and highly applicable method in the elaboration of triazole structures with biological activity. In this work, an azide containing the dihydropyrimidinone nucleus (DHPM), obtained through the Biginelli multicomponent reaction, and the alkyne, in the form of propargylated 1,3-diphenylurea, have been synthetized separately. The DHPM azide was obtained from the three-component reaction between benzaldehyde, ethyl 4-chloroacetoacetate and urea, followed by azidation with NaN3. To obtain 1,3-diphenylurea propargyl, we used the diphenylurea previously synthesized by the laboratory team, in the reaction with propaclay bromide and potassium carbonate. The products obtained were later defined by 1H NMR spectroscopy. The last step, the synthesis of the hybrid using Click chemistry, could not be completed due to time constraints, as the author faced personal and health problems during the execution period. It is emphasized that the absence of this stage does not compromise the central objectives of the work, and its realization is planned for future studies, in accordance with the proposal of the technological project.