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Ações dos hormônios tireoidianos sobre o sistema reprodutor e o sistema nervoso central : vias de sinalização, mecanismos de ação e modulação do citoesqueleto

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Ações dos hormônios tireoidianos sobre o sistema reprodutor e o sistema nervoso central : vias de sinalização, mecanismos de ação e modulação do citoesqueleto

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Título Ações dos hormônios tireoidianos sobre o sistema reprodutor e o sistema nervoso central : vias de sinalização, mecanismos de ação e modulação do citoesqueleto
Autor Zamoner, Ariane
Orientador Pureur, Regina Pessoa
Co-orientador Silva, Fatima Regina Mena Barreto
Data 2006
Nível Doutorado
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Assunto Expressão gênica
Glândula tireóide
Hormônios
Sistema nervoso central
Sistema reprodutor
Resumo Os hormônios da tireóide (HT) têm sido descritos agindo em sítios nucleares e extranucleares, induzindo respostas celulares através de diversos mecanismos. Também tem sido reportado que as proteínas do citoesqueleto são alvos para os HT durante o desenvolvimento do testículo e do sistema nervoso. Os efeitos dos HT durante o desenvolvimento são mediados principalmente por receptores nucleares modulando a expressão gênica. Entretanto, há diversas evidências de mecanismos não genômicos dos HT associados a vias de sinalização ativadas por Ca2+ e proteínas quinases. Nesse contexto, nosso estudo investigou as ações genômicas e não genômicas dos HT em células testiculares e neurais durante o desenvolvimento. Nós inicialmente demonstramos o envolvimento de mecanismos mediados por Ca2+ na fosforilação da vimentina induzida por T3 em testículos de ratos imaturos através de mecanismos independentes da síntese de proteínas. Também observamos um acúmulo de vimentina fosforilada em testículos de ratos hipertireoideos, podendo ser conseqüência da ativação da ERK regulando o citoesqueleto. Nós ainda demonstramos um aumento no metabolismo basal através da medida do consumo de O2 e dos níveis de TBARS. Além disso, as defesas antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas modificaram-se aparentemente de acordo com o aumento no consumo de O2. E Esses resultados corroboram com a idéia de que um aumento na geração de ROS induz estresse oxidativo e pode ser responsável pelas alterações bioquímicas envolvidas no aumento da capacidade metabólica em testículos de ratos hipertireoideos. Além disso, o hipotireoidismo inibiu a atividade das NTPDases em culturas de células de Sertoli sem alterar a expressão das NTPDases 1, 2 e 3. Os HT modificaram a atividade NTPDásica, provavelmente através de mecanismos não genômicos e, consequentemente, podem influenciar a função reprodutiva durante o desenvolvimento. Considerando-se os efeitos dos HT em células neurais, nós primeiramente demonstramos que T3 e T4 estimularam a fosforilação dos filamentos intermediários (FI) através de mecanismos GABAérgicos via PKA e PKCaMII em córtex cerebral de ratos de 10 dias de idade. A dependência de PKA, PKC e canais de Ca2+ tipo-L e -T também foi evidenciada no efeito dos HT sobre a captação de 45Ca2+. Surpreendentemente, em córtex cerebral de ratos de 15 dias de idade, apenas o T4 estimulou a fosforilação dos FIs. Os mecanismos envolvidos na ação do T4 sobre o citoesqueleto dependem da ativação de um receptor acoplado a proteínas Gi, além da participação da PLC, PKC, MAPK, PKCaMII e níveis intracelulares de Ca2+. Estes dados demonstram que o T4 tem importantes funções fisiológicas modulando o citoesqueleto de células neurais durante o desenvolvimento. Nós também demonstramos a reorganização e a fosforilação do citoesqueleto induzidas por HT em células de glioma C6 e astrócitos, e a participação da via de sinalização da RhoA mediando a ação hormonal. Concluindo, nossos resultados evidenciaram ações genômicas e não genômicas dos HT promovendo a fosforilação dos FI, reorganização do citoesqueleto, influxo de Ca2+ e modulação da atividade das NTPDases via mecanismos mediados por Ca2+ e proteínas quinases. Estes resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nas desordens observadas no hipo e hipertireoidismo durante o desenvolvimento e maturação do cérebro e do testículo.
Abstract Thyroid hormones (TH) have been shown to act at nuclear and extra nuclear sites, inducing cell responses by several mechanisms. It has also been reported that cytoskeletal proteins are a target for TH during hormone-induced differentiation and development of nervous system and testicular cells. The developmental effects of TH are mainly mediated by nuclear receptors regulating gene expression. However, there are increasing evidences of nongenomic mechanisms of TH associated with kinase- and Ca2+-activated signaling pathways. In this context, our study investigated the genomic and nongenomic actions of TH on testicular and neural cells from developing rats. We first described the involvement of Ca2+-mediated mechanisms on vimentin phosphorylation induced by T3 in immature rat testis. This effect was demonstrated to be independent of protein synthesis. Furthermore, we observed an accumulation of phosphorylated vimentin in hyperthyroid rat testes, which could be a consequence of the extracellular-regulated kinase (ERK) activation regulating the cytoskeleton. We also demonstrate increased basal metabolic rate, measured by tissue oxygen consumption, as well as, increased TBARS levels. Moreover, the enzymatic and non-enzymatic antioxidant defences were modified apparently to respond according to the augmented oxygen consumption. These results support the idea that an increase in mitochondrial ROS generation, underlying cellular oxidative damage, is a side effect of hyperthyroid-induced biochemical changes by which rat testis increase their metabolic capacity. In addition, hypothyroidism inhibited NTPDase activity in Sertoli cell cultures from young rats without alter the expression of NTPDase 1, 2 and 3. Our findings also demonstrate that TH modifies the NTPDase activities, probably via non-genomic mechanisms and consequently may influence the reproductive function throughout development. Concerning the effect of TH on neural cells, we first demonstrate that T3 and T4 stimulate the intermediate filament (IF) phosphorylation through PKA, PKCaMII and GABAergic mechanisms in cerebral cortex of 10 day-old rats. The dependence of PKA, PKC, L- and T-type Ca2+ channels were also evidenced on the effect of TH on 45Ca2+ uptake. Surprisingly, in cerebral cortex of 15 day-old rats, only T4 stimulate IF phosphorylation. The mechanisms underlying the action of T4 involve the activation of a Gi-protein coupled receptor. Moreover, we showed the participation of PLC, PKC, MAPK, PKCaMII and intracellular Ca2+ levels mediating the effects of T4 on the cytoskeleton. These findings demonstrate that T4 have important physiological roles modulating the cytoskeleton of neural cells during development. We further demonstrate that TH induce cytoskeleton reorganization and phosphorylation in C6 glioma cells and astrocytes and the participation of RhoA signaling pathway mediating this action. In conclusion, our results evidence genomic and nongenomic actions of TH promoting IF phosphorylation, cytoskeletal reorganization, Ca2+ influx and modulation of NTPDase activity by Ca2+- and kinase-mediated mechanisms. These results may contribute to a better knowledge of the mechanisms involved in the disorders observed in hyper and hypothyroidism during brain and testis maturation and development.
Tipo Tese
URI http://hdl.handle.net/10183/10005
Arquivos Descrição Formato
000582004.pdf (4.907Mb) Texto parcial Adobe PDF Visualizar/abrir

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