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Caracterização estrutural e conformacional da protrombina humana

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Caracterização estrutural e conformacional da protrombina humana

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Título Caracterização estrutural e conformacional da protrombina humana
Autor Chiodi, Carla Gottschald
Orientador Verli, Hugo
Data 2010
Nível Graduação
Instituição Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Curso de Biomedicina.
Assunto Anticoagulantes
Coagulação sanguínea
Protrombina
Simulação de dinâmica molecular
Resumo A protrombina é um importante zimogênio da cascata de coagulação. Sua forma ativa, a α-trombina, é a principal enzima na conversão de fibrinogênio solúvel em monômeros insolúveis de fibrina, os quais se organizam como uma rede protéica que estabiliza o tampão plaquetário e, assim, contribui para o controle de processos hemorrágicos. O complexo protrombinase, formado pelo fator Xa, fator Va, Ca2+ e membrana de fosfolipídeos aniônicos, é essencial na ativação da protrombina, processo que culmina com a geração de α-trombina e fragmento F1.2. Por ser substrato de uma reação enzimática, a protrombina tende a ser uma molécula muito flexível, fato que pode ser correlacionado com a falta de sua estrutura cristalográfica. Nesse contexto, esse trabalho emprega técnicas de modelagem comparativa, cálculos de docking e simulações de dinâmica molecular na busca por um modelo capaz de auxiliar na interpretação estrutural de suas funções biológicas em nível atomístico. Os modelos obtidos foram devidamente validados, indicando a presença de movimentos de dobradiça entre os domínios da protrombina. Adicionalmente, regiões de flexibilidade destacadas foram observadas em regiões adicionais da proteína, como seu N-terminal (do resíduo 1 ao 327), característica esta que pode ser associadas a sua suscetibilidade à proteólise. A região C-terminal (domínio serino protease), em contrapartida, apresenta-se mais rígida, o que pode ser relacionado ao fato do domínio serino protease corresponder à trombina em sua forma ativa. Devido a essa alta flexibilidade da molécula, foram encontrados 3 estados conformacionais prevalentes em solução. A partir dos dados obtidos, espera-se que o modelo obtido possa ser empregado em futuros experimentos de desenvolvimento de novos agentes antitrombóticos.
Tipo Trabalho de conclusão de graduação
URI http://hdl.handle.net/10183/31115
Arquivos Descrição Formato
000780943.pdf (15.87Mb) Texto completo Adobe PDF Visualizar/abrir

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